本发明专利技术涉及抑制ＴＧＦ－β１的肽在制备免疫反应调节剂上的用途，所述肽选自：序列对应于ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１的肽ｐ１４４、序列对应于ＳＥＱ ＩＤＮＯ：２的肽ｐ１７、与上述具有至少９０％同源性的肽，或者以上的片段。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术属于免疫反应调节剂的制备领域。
技术介绍
TGF-/31 (转化生长因子/31)是强有力的免疫调节剂，其存在于免疫 反应的各个时期，产生不同的作用。现已知其为强有力的免疫系统细 胞调节剂，所述免疫系统细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞和树突细月包 (Letterio J丄，1998)。TGF-/31的生物学活性差别很大，其取决于细胞分化的类型和状 态，以及其他细胞因子的存在，这暗示该组细胞因子平衡的改变还能 影响TGF-/31并有助于与免疫系统机能失调相关的病理的发展。以复杂的、环境依赖的方式调节免疫反应，这由通过使用不同 疾病的实验模型揭示，用于对关于TGF-/31表达、其受体或调节蛋白 的遗传修饰小鼠作出评价。TGF-01在体液、细胞毒素和免疫耐受应答 的发展以及许多传染性和自身免疫性疾病的病理起源中调节免疫系统 细胞的功能和相互作用。在其发育的各个时期，T淋巴细胞明显受TGF-/31调节(FontanaA. etal.， 1992)。 TGF-/31的作用依淋巴细胞的分化状态和所接收的活化信 号类型而各不相同。对人淋巴细胞TGF-/31作用的最初研究揭示其在 产生和分泌TGF-(S1上的能力，所述TGF-01作为IL-2依赖的增殖和 细胞溶解功能的抑制剂(Pardoux C. et al.， 1997)。树突细胞是明显分化的白细胞群，这归因于其作为T淋巴细月包应 答活化中的抗原提呈细胞的功能。它们是高度特化的细胞群，包括上 皮朗格罕氏细胞和来自淋巴结的滤泡树突细胞，并且其中TGF-/31调 节其分化和活性两者(Strobl H， Knapp W.， 1999)。已鉴定，TGF-贝在体外增强自CD34+前体的树突细胞的功能性分化，该功能性分化通过其他细胞因子(TNF-Q!、 SCF和GM-CSF)的存在 而诱导。TGF-^1还通过提高培养的树突细胞的存活力而发挥作用。另 一方面，TGF-/31在该细胞类型中的作用还似乎与调节机制有关，该调 节机制抑制低特异性应答，以避免自身免疫性过程。在B细胞Ig(免疫球蛋白)的分化、增殖和产生中，TGF-/31通过对 某些表面分子水平的抑制发挥调节作用，所述表面分子包括前B淋巴 细胞和成熟B细胞两者内的主要组织相容性复合体II型(MCH-II)。另 一方面，TGF-iSl普遍抑制Ig分泌，但明显地诱导IgA的产生，正因 此它在与黏膜相关的免疫反应中发挥重要作用。对TGF-/31作为所有 类型Ig产生的抑制剂的作用的大多数研究已在体外完成。然而，还描 述了对淋巴细胞培养物中某些水平的TGF-]81的需求，所述TGF-j31以 自分泌水平起作用，用于IgG和IgE的有效产生。因此，根据该免疫 反应环境，TGF-i31在抗体^导上的功能如同在许多其他过程中一才羊， 是双重而相反的(LebmanD.A., Edmiston J.S.， 1999)。就巨噬细胞而言，组织水平的TGF-/31的作用通常是抑制性的， 并且有助于结束炎性应答。TGF-/31对于巨噬细胞失活的最为相关的作用可能归因于其限制 IFN-7或LPS活化的细胞产生氧反应物和氮代谢中间物的能力。对活 化的巨噬细胞的NO(—氧化氮)产生起作用的酶是一氧化氮合酶(iNOS) 酶的可诱导形式。不同的细胞因子包括TGF-/31对该酶活性的调节一 般允许免疫反应的调节，特别是巨噬细胞对微生物和肿瘤细胞的应答 的调节的。TGF-]81抑制该iNOS酶，在转录水平降低mRNA水平并抑 制蛋白活性。TGF-/31还通过使巨噬细胞失活和控制外周血单核细胞而 抑制氧反应物中间物的产生和氧化细胞毒性(Ashcroft G.S., 1999)。另外，描述了由不同微生物的感染所产生的许多疾病中TGF-/31 的活化或产生，以及其信号转导通路的改变，所述微生物包括利什曼 原虫、克氏锥虫、人免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒。最接近本专利技术的
技术介绍
的文件是专利ES 2 146 552和专利申请 ES200302020。第一份文件涉及与生物体中其受体结合的TGF-/31的拮 抗剂肽的应用，其特征在于它具有与TGF-/51和/或其受体的氨基酸序列相似或相同的部分氨基酸序列；以及其在制备用于肝脏疾病(特别是 肝纤维化)的组合物上的应用。这篇文件保护肽pl44(SEQIDNO: l)及 其上述用途，但是它没有提及其在制备免疫反应调节剂上的用途，该 用途构成本专利技术的目的。专利申请ES200302020保护抑制TGF-/31生物学活性的肽及其在 疾病治疗上的用途，所述肽产自噬菌体文库，所述疾病在进展时具有 TGF-/31的去调节表达，特别是纤维化改变。这篇文件保护公开的肽 p17 (SEQ ID NO: 2)及其用途，但是它仍然没有涉及其在制备免疫调节 剂上的用途。该免疫系统调节作用非常重要，因为它根据需要，允许刺激或抑 制免疫反应的不同方面，并且它甚至可以具有作为疫苗接种佐剂的应 用。另一相关文件是专利申请WO 2005/059133A2，该申请涉及药物 组合物，其包括至少一种免疫细胞功能刺激物和至少一种抑制细胞增 殖和/或诱导细胞死亡的物质。TGF-i31的拮抗剂用作免疫系统功能的 刺激物，其选自与编码TGF-j81、 TGF-iSl抑制性蛋白和肽的mRNA 或DNA杂交的寡核苷酸，所述TGF-j31抑制性蛋白和肽分子量小于 100 kD并抑制TGF-]S1。另外，这份文件涉及所述药物组合物在肺瘤 治疗方面的用途。尽管如此，这份文件未使用作为TGF-/31抑制剂的 任何肽，而使用寡核苷酸，虽然能推断出具有这些特征的肽会基本上 具有类似的作用。需要相当多的实验过程才能肯定这点。以下显示本申请引用的参考文献列表Ashcroft GS. (1999). Bidirectional regulation of macrophage function by TGF-beta(TGF-/3对巨噬细胞功能的双向调节).Microbes Infect. Dec;l(15) : 1275-82.Fontana A， Constam DB, Frei K, Malipiero U, Pfister HW. Modulation of the immune response by transforming growth factor beta(转化生长因子]3对免疫反应的调节).(1992) Int Arch Allergy Immunol.; 99(1) : 1-7.Lai， M.Z., Ross, D.T.， Guillet， J.G.， Briner, T.G， Gefter， M丄.，Smith,J.A. (1987). T lymphocyte response to bacteriophage lambda repressor cl protein(对噬菌体X阻遏物cl蛋白的T淋巴细胞应答).Recognition of the same peptide present by la molecules of different haplotypes(对由不 同单元型Ia分子提呈的相同肽的识别).J. Immunol 139， 3973-80.Lett本文档来自技高网...
【技术保护点】
免疫反应调节剂，其特征在于包括抑制ＴＧＦ－β１的肽，所述肽选自：序列对应ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１的肽ｐ１４４、序列对应ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２的肽ｐ１７、与上述具有至少９０％同源性的肽，或者以上的片段。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.免疫反应调节剂，其特征在于包括抑制TGF-β1的肽，所述肽选自序列对应SEQ ID NO1的肽p144、序列对应SEQ ID NO2的肽p17、与上述具有至少90％同源性的肽，或者以上的片段。2. 如权利要求1所述的免疫反应调节剂，其特征在于包括抑制 TGF-/31的肽的片段，所述肽的片段选自序列SEQ ID NO:3定义的 片段pl7(l-11)、对应SEQIDNO:4的片段pl7(l-ll)am以及序列SEQ ID NO:5定义的片段Acpl7(l-1 l)am。两者的调节上的用途。3.<image>image see original document page 2</image>4. 如权利要求3所述的调节剂作为疫苗接种佐剂的用途。5. 如权利要求3所述的调节剂在制备用于病理治疗的药物组合物 上的用途，所述病理选自与诱导由TGF-j31介导的免疫抑制的孩i生 物相关的病理和与癌症相关的病理。6. 如权利要求5所述的免疫反应调节剂的用途，其特征在于，所 述孩史生4勿选自利f十曼原虫(丄'5^nflzVz)、克氏4,虫(r/j;7flaswwfl cn^z()、 人免疫缺陷病毒、流感病毒和单纯疱渗病毒。7. 如权利要求5所述的调节剂的用途，其特征在于，所述组合物 用于癌症治疗，所述癌症选自乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、 皮肤癌、肝癌、多发性骨髓瘤和胃癌。8. 抑制TGF-/31的肽在制备免疫反应调节剂上的用途，所述肽选 自序列对应SEQ ID NO:l的肽pl44、序列对应SEQ ID NO:2的肽 p17、与上述具有至少90%同源性的肽，或者以上的片段。9. 如权利要求8所述的抑制TGF-(31的肽的片段的用途，所述肽 的片段选自序列SEQ ID NO:3定义的片段pl7(l-11)、对应SEQ ID NO:4的片段pl7(l-ll)am以及序列SEQ ID NO:5定义的片 Acpl7(l-ll)am。10. 如权利要求8...
【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯科博拉斯奎斯塔，诺利埃卡撒瑞斯阿加，哈维尔多托尔德拉斯埃雷里亚斯，露西娅吉尔格雷罗，胡安何塞拉萨尔特萨加斯蒂韦尔萨，帕布鲁萨罗韦乌加里萨，赫苏斯普列托巴尔图埃纳，
申请(专利权)人：西玛生物医学信息公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]
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