一种用于治疗呼吸道疾病的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗呼吸道疾病特别是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ），尤其是哮喘的药物组合物，特别是含有糖皮质激素与白三烯拮抗剂，尤其是含有环索奈德与孟鲁司特及可用于治疗的盐类的组合物。本药物组合物可以制成复方吸入粉雾剂和气雾剂、非吸入粉雾剂与气雾剂以及喷雾剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了一种治疗呼吸道疾病特别是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病(C0PD)，尤其是 哮喘的药物组合物，特别是含有糖皮质激素与白三烯拮抗剂，尤其是含有环索奈德与孟鲁司 特及可用于治疗的盐类的组合物。
技术介绍
哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支 气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反 应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道 粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部 疾病的药物主要有以下几种(1) 卩2-受体激动剂(2) 黄嘌呤类药物(3) 抗胆碱药(4) 糖皮质类固醇(5) 抗过敏药通过治疗实践，人们逐渐发现单纯一种药物不能很好的控制和治疗哮喘，所以逐渐出现了各种抗哮喘的复方制剂，其中又以吸入型糖皮质激素/长效P 2受体激动剂的使用最为普遍，目前现有的吸入型糖皮质激素/长效e2受体激动剂主要有英国葛兰素史克公司的氟替卡松沙美特罗(商品名舒利迭，Advair)，美国阿特纳公司(Altana)的布地奈德/福莫特罗等， 然而，美国FDA在其官方网站明确提议限制抗哮喘药氟替卡松和沙美特罗吸入剂的使用范围。 FDA认为，Advair，不应做为一线治疗药物，只应用于其他药物不能控制的哮喘。因为一项 临床研究显示，含长效P2受体激动剂(LABAs)的药物，如Advair，有时可触发严重哮喘发作 和死亡。环索奈德是一种新型吸入类激素(ICS),由德国阿特纳公司(Altana)开发并于2005年 在欧洲上市，商品Alver;so，主要用于治疗呼吸道疾病尤其是气管哮喘等、鼻炎、慢性阻塞性 肺病(C0PD)等，特别是治疗哮喘，具有抗炎效果好、全身副作用小，有效使用剂量小的优 点。白三烯拮抗剂属于抗过敏类药的一种，包括扎鲁司特(Zafirlukast)、孟鲁司特 (Montelukast)等，及其可药用的盐，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys—LTl受体的结合并作为一种新型的非甾体类抗哮喘药而应用。目前国内已经上市的制剂均为口服剂型。根据流行病学统计，变应性鼻炎和哮喘联合发病，约80%的哮喘合并变应性鼻炎，40% 的变应性鼻炎合并哮喘。此外，很多变应性鼻炎患者往往伴有特异性的支气管高反应。而现 有技术研究表明。两者往往具有相词的致病因子，存在共同的免疫病理途径。二者发病机理 的联系已经研究广泛证实。慢性阻塞性肺病(C0PD)可由多种原因引起，而长期持续存在、 反复发作的哮喘是引起COPD的重要原因，在治疗上用于治疗哮喘的白三烯受体拮抗剂也可以 用于治疗因反复发作的哮喘引起的慢性阻塞性肺病，吸入性糖皮质激素也用于C0PD急性发作 的治疗。中国文献《国外医学药学分册》2003年10月第30巻第5期，284 287公开了，白三烯拮抗 剂孟鲁司特与糖皮质激素对哮喘症状的控制效果和对气道炎症的抑制作用相仿，并且两者有 协同和替代作用。正在接受吸入糖皮质激素治疗的哮喘患者，加用孟鲁司特可以逐渐减少糖 皮质激素的用量。而中国文献《实用临床医药杂志》2006年第10巻第6期，47 49中提供了孟 鲁司特与吸入性糖皮质激素的联合用药治疗哮喘的研究，研究结果表明孟鲁司特联合吸人糖 皮质激素可以有效地改善重度哮喘患者的肺功能指标，缓解哮喘症状，治疗哮喘。但在在该 文献中所使用的孟鲁司特是口服用药。用药量较大，使用不方便。且有少量的全身作用，对 胃肠道有刺激性。《药物不良反应杂志》2005年7巻2期116-117公开了在临床研究中，应 用孟鲁司特有1%左右患者出现与用药有关的头痛、头晕、腹痛。
技术实现思路
为解决上述技术问题，降低用药量，本专利技术提供一种治疗呼吸道疾病的的组合物，它是 白三烯拮抗剂与糖皮质激素的组合物，该组合物通过直接作用于呼吸道，不必口服，降低用 药量，相应的不良反应相对会降低，可以克服现有技术的缺点，避免现有技术中吸入型糖皮 质激素/长效0 2受体激动剂使用时的潜在危险，同时具有使用方便，用药量少的优点。本药 物组合物可以制成复方吸入粉雾剂和气雾剂、非吸入粉雾剂与气雾剂以及喷雾剂。本专利技术提供了一种治疗呼吸道疾病特别是鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)的药 物组合物，其特征在于(1) 第一个活性成分，它是一种或几种糖皮质激素。(2) 第二个活性成分，它是一种或几种白三烯拮抗剂。(3) —种或多种可药用的非活性成分:其中，在组合物中(1)与(2)的质量比是1: (0.01-100)。优选的质量比为l: (0.1-50)。更优选的质量比为I: (0.5-20)。所述的第一个活性成分每日剂量是从0.4 n g/kg至40 u g/kg。所述的第二个活性成分每日剂量是从0.4 u g/kg至40 u g/kg。所述的第一个活性成分每日剂量是从0.4p g/kg至40ii g/kg时，所述的第二个活性成分 每日剂量是从4 u g/kg至40 u g/kg。所述的第一个活性成分可选自环索奈德、布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍 氯米松、氟尼縮松、曲安奈德和其可药用的盐类或酯化物的一种或几种。优选自环索奈德、 布地奈德、氟替卡松和其可药用的盐类或酯化物中的一种或几种。特别优选环索奈德。所述的第二个活性成分可选自普伦司特、扎鲁司特、孟鲁司特，或其药学上可接受.的盐 中的一种或几种。优选孟鲁司特，或其药学上可接受的盐中的一种或几种。特别优选孟鲁司 特钠所述的药物组合物，当第一个活性成分特别优选为环索奈德时，第二个活性成分优选为 孟鲁司特钠。优选的环索奈德的每日剂量是从lg/kg至10yg/kg，孟鲁司特钠的每日剂量 是从8Pg/kg至20ug/kg。所述的药物组合物中的一种或多种的可药用的非活性成分包括可以适于气雾剂或粉雾剂 的可药用的辅料。含有乳糖、阿拉伯胶、葡萄糖、甘露醇或可用于作为粉雾剂载体的氨基酸 中的一种或几种。所述的药物组合物中的一种或多种的可药用的非活性成分也可是含有适于气雾剂的可药 用的抛射剂。所述抛射剂为氟氯烷烃、碳氢化合物、氟烃类、压縮气体、醚类中的一种或几种。优选 为氟烃类化合物中的一种或几种。特别优选为HFA134a和HFA227中的一种或其组合。所述的药物组合物可以制成可吸入的气雾剂、粉雾剂，非吸入的气雾剂、粉雾以及喷雾剂。粉雾剂中适合的稀释剂或载体的实例包括乳糖，葡聚糖，阿拉伯胶，甘露醇和葡萄糖或 可用于作为粉雾剂载体的氨基酸的一种或几种。所述的氨基酸优选甘氨酸，所述的载体或稀 释剂优选地使用乳糖。优选当利用喷雾千燥法达到平均粒径时载体中加入非离子表面活性剂。气雾剂和喷雾剂中还可以含有适合的潜溶剂为乙醇或油酸，优选地使用乙醇。适合的溶 剂为甘油，丙二醇或聚乙二醇，优选使用甘油。溶剂和潜溶剂在此处亦可统称为稀释剂。适 合的抛射剂为氢氟垸，优选1,U,2 —四氟乙垸(HFA134a)和1，1,1.2,3，3,3 —七氟丙烷(HFA 227),三氯一氟甲烷(CC13F)，氯二氟甲垸(CC12F2)， 二氯四氟乙烷(CC1F2-CC1F2 )，丙垸 (C3H8、)，异丁烷(iso—C4H10)，正丁烷(n_C4H10)， 二氧化碳， 一氧化二氮，氮气。优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备治疗呼吸道疾病的药物的组合物，其特征在于由以下物质组成，　（１）第一个活性成分，它是一种或几种糖皮质激素。　（２）第二个活性成分，它是一种或几种白三烯拮抗剂。　（３）一种或多种可药用的非活性成分。

【技术特征摘要】
1、一种用于制备治疗呼吸道疾病的药物的组合物，其特征在于由以下物质组成，(1)第一个活性成分，它是一种或几种糖皮质激素。(2)第二个活性成分，它是一种或几种白三烯拮抗剂。(3)一种或多种可药用的非活性成分2、 如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的第一个活性成分与第二个活性成分的质量比是l: (0.01-100)。3、 如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的第一个活性成分每日剂量是从p.4 u g/kg至40 y g/kg。4、 如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的第二个活性成分每日剂量是从 g/kg至40yg/kg。5、 如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的第一个活性成分可选自环索奈德、 布地奈德、氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：李静，程振国，陈松，
申请(专利权)人：天津药业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]