S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种Ｓ－（＋）－２，２－二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法，以异戊烯酸为主要起始原料，依次经酯化、环丙烷化、水解、酰化、成盐、部分结晶、氨解反应制成。用本发明专利技术的合成方法，反应时间短，反应条件温和，工艺简单，总收率＞１５％，ｅｅ＞９５．６％。

【技术实现步骤摘要】
,2－二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法
本专利技术涉及一种S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法。
技术介绍
分子式如S-1所示的S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺，是合成西司他丁(一种肾脱氢二肽酶抑制剂)的关键中间体，现有技术中一般采取以下两种方法制作Graham等(J.Med Chem.1987，30，1074)报道了以2，2-二甲基-1，3-丙二醇为原料，经过六步合成得到。此法不但反应时间长，而且涉及到用剧毒的氰化钾为反应物和用价格昂贵的奎宁为拆分试剂，故对人体或环境的危险大，成本高。用分子式如S-2所示的S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸的手性原料，经过酰氯化、氨解制得S-1。但手性原料S-2的合成过程较困难。首先，Qinwei Wang等(Tetrahedron，1998，9，3971)用异丁烯为原料，手性铜试剂为催化剂不对称合成S-2，此法虽收率较高，但手性催化剂十分昂贵，反应条件苛刻。然后，以2，2-二甲基环丙烷甲酸外消旋体，用各种生物拆分或化学拆分的方法，得到S-2，再制成S-1。如专利CH682485，采用L-肉碱盐酸盐为手性拆分试剂，经酰化、成盐酸盐、离子交换、成草酸盐、水解五步操作才得到S-2；EP93511用(+)-1，2-二苯乙胺为拆分试剂，虽然产物的收率与手性纯度较高，但(+)-1，2-二苯乙胺价格昂贵，成本高；此外，还有JP60056942用l-N-甲基麻黄碱，US4487956用l-薄荷醇，EP474200用R-1-(3-甲氧基苯基)-乙胺，EP461541用S-扁桃酸甲酯，US5427934用基因重组后的生物酶拆分2，2-二甲基环丙烷甲酰胺等，这些方法目前存在着拆分试剂昂贵或制备困难、单次拆分收率低、操作繁琐、成本高等缺陷。
技术实现思路
针对现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种环境友好、工艺简单、成本低的S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法。本专利技术为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的提供一种S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法，其特征在于以异戊烯酸为主要起始原料，依次经下述步骤制成S-1(1)酯化异戊烯酸与醇在催化剂的作用下进行酯化反应，反应温度为20℃～100℃，反应时间为3h～10h，然后依次经中和、洗涤、精馏等操作，得到异戊烯酸酯；(2)环丙烷化上述得到的异戊烯酸酯在催化剂作用下，在溶剂中与二卤甲烷进行环丙烷化反应，反应温度为20℃～50℃，反应时间为2h～8h，再将反应所得液体依次进行除盐、过滤、洗涤、浓缩，得到环丙烷化产物；(3)水解将上述得到的环丙烷化产物，在5％～15％的碱液中于50℃～100℃的温度下水解1h～4h，进行反应，再依次进行酸化、萃取、洗涤、干燥、浓缩、精馏，得到水解产物；(4)酰化将上述得到的水解产物，与氯化亚砜在N，N-二甲基甲酰胺催化下于溶剂中反应1h～5h，得到酰化产物； (5)成盐将上述得到的酰化产物，与手性拆分试剂在溶剂中在20℃～50℃下反应2h～6h，然后脱除溶剂；(6)部分结晶将所述成盐反应后所得的产物，在溶剂中部分结晶得到光学活性的草酸盐；(7)氨解将所述部分结晶反应后所得的产物草酸盐，与氨水在溶剂中与20℃～60℃下反应10h～15h，再依次进行浓缩、萃取、脱除溶剂。本专利技术的合成方法，其合成路线如下 本专利技术的合成方法，步骤(1)中即酯化反应中所用的醇是碳数为1～6的脂肪醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等，催化剂为无机酸或有机酸，如硫酸、对甲苯磺酸、三氯氧磷等。异戊烯酸与醇的摩尔比是1∶1～1∶4，最佳值是1∶3；催化剂与醇的摩尔比为0.1∶3～1∶3，最佳值为1∶1～1∶2；反应温度控制在20℃～100℃，以60℃～80℃最合适；反应时间为3h～10h，最好是4h～6h。步骤(2)中即环丙烷化反应所用的二卤甲烷为二碘甲烷或二溴甲烷，催化剂为锌/铜(I)-乙酰氯体系。异戊烯酸酯与二卤甲烷的摩尔比为1∶1～1∶5；异戊烯酸酯与锌粉的摩尔比为1∶1～1∶5，铜(I)用量为锌粉的摩尔量的1％～2％，乙酰氯用量为锌粉用量的1‰～5‰；溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环等；反应温度为20℃～50℃，反应时间为2h～8h。步骤(3)中水解用碱性溶液，可用氢氧化钠、氢氧化钾等；碱液浓度为5％～15％；水解温度为50℃～100℃；水解时间为1h～4h。步骤(4)中水解产物与氯化亚砜的摩尔比为1∶1～1∶1.5；N，N-二甲基甲酰胺的用量是水解产物的0.5％～1％；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷等；反应温度为回流温度，反应时间为1h～5h。步骤(5)中即成盐反应中所用的拆分试剂为L-肉碱草酸盐。酰化产物与L-肉碱草酸盐的摩尔比为1∶1～1∶1.5；所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷等；反应温度为20℃～50℃；反应时间为2h～6h。步骤(6)中即部分结晶反应中所用的溶剂为酮类，或醚类，或腈类，如乙腈、乙醚、四氢呋喃等。步骤(7)中即氨解反应中，草酸盐与氨的摩尔比为1∶10～1∶50，溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。反应温度为20℃～60℃，反应时间10h～15h。用本专利技术的合成方法，是先将异戊烯酸在催化剂作用下酯化，然后与二溴甲烷进行环丙烷化，水解得到2，2-二甲基环丙烷甲酸，反应时间短，反应条件温和，总收率44.1％。然后将2，2-二甲基环丙烷甲酸用L-肉碱草酸盐作为拆分试剂进行手性拆分(不同于专利CH682485采用L-肉碱盐酸盐为手性拆分试剂，本专利技术省去了离子交换、成草酸盐两步)，所形成的非对映体盐直接氨解制得S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺，简化了拆分步骤，总收率＞15％，ee＞95.6％。具体实施例方式实施例1一种S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法，其特征在于以异戊烯酸为主要起始原料，依次经下述步骤制成(1)酯化，即异戊烯酸甲酯的制备异戊烯酸(10.0g，0.1mol)溶于甲醇(9.6g，0.3mol)中，在60℃～80℃的回流温度下滴加三氯氧磷(4.0mL)，30分钟滴完。保持回流温度至无氯化氢气体逸出为止，需4～5小时。反应完毕，反应液加入饱和氯化钠溶液盐析，分出上层有机层，用饱和碳酸钠溶液中和，再用饱和氯化钠溶液洗至中性。得粗品10.5g，含量85％左右。减压精馏，230mmHg下收集99℃～100℃馏分，可得纯品的异戊烯酸甲酯，常压下沸点135℃～136℃。(2)环丙烷化，即2，2-二甲基环丙烷甲酸甲酯的制备在反应瓶(带冷凝管)中依次加入锌粉(26.2g，0.4mol)、氯化亚铜(3.96g，0.04mol)、二溴甲烷(17.4g，，0.1mol)、乙醚20ml，在搅拌下慢慢滴加乙酰氯(0.63g，0.008mol)。滴加完毕，升温至45℃～50℃，反应液颜色加深后，快速滴加异戊烯酸甲酯(11.4g，0.1mol)-乙醚(15ml)溶液，接着滴加二溴甲烷(35.0g，，0.2mol)-乙醚(15ml)溶液，30min滴完。反应3h。反应液冷却后加入饱和氯化铵溶液除去锌盐，过滤，分出有机层。有机层用10％碱液与饱和氯化钠溶液洗至中性，干燥，蒸出溶剂，得到粗品，不需提纯，直接用于下一步合成。(3)水解，即2，2-二甲基环丙烷甲酸的制备将环丙烷化反应得到的粗品加入10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｓ－（＋）－２，２－二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法，其特征在于，以异戊烯酸为主要起始原料，依次经下述步骤制成：（１）酯化：异戊烯酸与醇在催化剂的作用下进行酯化反应，反应温度为２０℃～１００℃，反应时间为３ｈ～１０ｈ，然后依次经中和 、洗涤、精馏，得到异戊烯酸酯；（２）环丙烷化：将二卤甲烷与步骤（１）所得的产物：异戊烯酸酯，在催化剂作用下，在溶剂中进行环丙烷化反应，反应温度为２０℃～５０℃，反应时间为２ｈ～８ｈ，再将反应所得液体依次进行除盐、过滤、洗涤、浓缩；　 　（３）水解：将步骤（２）所得的产物，在５％～１５％的碱液中于５０℃～１００℃的温度下水解１ｈ～４ｈ，再依次进行酸化、萃取、洗涤、干燥、浓缩、精馏；（４）酰化：将步骤（３）得到的产物，与氯化亚砜在Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺的催化下于溶 剂中反应１ｈ～５ｈ；（５）成盐：将步骤（４）所得的产物，与手性拆分试剂在溶剂中于２０℃～５０℃下反应２ｈ～６ｈ，然后脱除溶剂；（６）部分结晶：将步骤（５）所得的产物，在溶剂中部分结晶得到光学活性的草酸盐；（７）氨解： 将步骤（６）所得的产物：草酸盐，与氨水在溶剂中于２０℃～６０℃下反应１０ｈ～１５ｈ，再依次进行浓缩、萃取、脱除溶剂。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈新志，石晓华，金放鸣，李成明，
申请(专利权)人：浙江大学，台州市东东医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]