雷公藤红素在制药中的新应用制造技术

本发明专利技术公开了雷公藤红素在制备治疗表达ＣＩＰ２Ａ蛋白的癌症的药物中的应用。本发明专利技术所述的雷公藤红素有以下特点：不具有细胞系特异性的显著下调ＣＩＰ２Ａ蛋白，能时间和剂量依赖性的降低肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌中癌蛋白ＣＩＰ２Ａ的表达，导致受ＣＩＰ２Ａ稳定的癌蛋白Ｃ－Ｍｙｃ产生相应的降解，在肺癌和肝癌细胞中显示出显著的细胞毒作用，在裸鼠肺癌肿瘤移植模型中具有有效的抗肿瘤增殖作用。雷公藤红素在治疗肺癌、头颈鳞状细胞癌、结肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌及其它一些表达ＣＩＰ２Ａ癌蛋白的癌症中具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体地，是涉及雷公藤红素在制药中的新应用。
技术介绍
癌症是一种异常复杂且种类繁多的疾病，全世界约有1/8的人口死亡由癌引 起，超出艾滋病、结核病以及疟疾三者死亡人数总和，在发达国家，继心脏病 之后癌是第二大死亡原因，在发展中国家居于第三位。几乎所有癌症在发展过 程中都具备同样的特点，概括起来，主要体现在以下几方面产生自我维持生 长信号、对生长抑制信号不敏感、逃避凋亡、无限复制潜能、持续的血管发生 以及获得组织浸润和转移能力。究其病因，癌主要由内外两种因素引起，外部 因素包括吸烟、化学物质，辐射、病原体感染等，内部因素可分为遗传突变、 激素、免疫情况以及代谢途径紊乱等，其中一种或多种内外因素相互作用，从 而导致癌症的发生。目前在癌症的研究方面已取得很多突破性进展，特别是癌基因以及抑癌基因 的发现，二者在肿瘤的发病机理研究以及治疗中起着极其重要的作用。肿瘤细 胞中癌基因常发生突变或扩增，从而使得癌基因组成性的激活或高表达，产生过 多的正常细胞中不表达或表达量很低的癌蛋白；抑癌基因与癌基因相反，突变、 表观遗传学改变、与抑制蛋白相结合等作用通常导致抑癌基因产物表达量减少 或活性降低等。癌基因或抑癌基因功能异常在生理水平起着相似的作用通过 促进细胞增殖或抑制凋亡及周期阻滞等增加肿瘤细胞数，进而导致肿瘤的发生。 因此发现对肺瘤发生发展起关键作用的基因(如癌基因以及抑癌基因等)及其 调控通路，并且寻找对该基因产物具有调控作用的化合物，对癌症的机理研究 以及治疗都具有积极意义。PP2A是蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，在哺乳动物细胞中参与多种信号调节， 它由异三聚体构成(包括催化亚单位PPM/C，结构亚单位PP卩A/A以及调节亚单 位PP2A/B，调节亚单位具有多种不同类型)，其中AC催化复合体单独就具备催 化活性，B亚单位决定复合体的亚细胞定位以及底物特异性。A和C亚基在进化 上保守且普遍表达，形成催化复合体(PP2A/AC)，并且至少与三个家族的调节亚基以及肿瘤抗原相互作用。很多证据显示PP2A主要起着肿瘤抑制基因的作用，它能使癌基因c-Myc的S62去磷酸化，从而导致c-Myc通过泛素——蛋白酶体 途径降解，抑制PP2A介导的c-Myc的62位丝氨酸去磷酸化是细胞转化的先决 条件。因此，在转化的细胞中，PP2A活性被抑制的分子机制一直是人们研究的 重点，从而导致一种抑制PP2A活性的蛋白——CIP2A的发现。CIP2A最先是在肝癌病人中发现的一种自身抗原，由905个氨基酸组成，分 子量约为90KDa,主要在细胞质中表达，其结构上最显著特点是C末端含有一个 由255个氨基酸组成的巻曲螺旋结构，该结构可能具有潜在的与自身或其它蛋 白形成大分子复合体的能力。现已证明，CIP2A能抑制PP2A活性，主要通过直 接与癌转录因子c-Myc相互作用，抑制PP2A对c-Myc62位丝氨酸的去磷酸化酶 活性，使c-Myc蛋白不能通过泛素蛋白酶体途径降解，从而对c-Myc起到稳定 作用。此外，CIP2A还具备以下特点能促进细胞锚定非依赖性生长及体内肿瘤 的形成，过表达CIP2A能使人细胞发生转化，利用RNA干扰技术缺失CIP2A能 显著抑制HeLa细胞的增值，最重要的是CIPM在大部分非肿瘤组织中呈低水平 表达，然而在多种人恶性肿瘤(包括人头颈鳞细胞癌、结肠癌、胃癌、肝癌等) 中高表达。种种现象暗示CIP2A作为一种癌蛋白在肿瘤的发生或发展过程中起 着重要作用。因此，在癌症治疗中，寻找作用于CIPH并能使其蛋白下调的化 合物，不仅能进一步的阐明CIP2A相关的作用通路，更重要是有望获得用于多 种癌症治疗的药物。雷公藤红素是从中药雷公藤中提取的一种单体，属三萜系化合物，分子式 为CwH3A ,相对分子质量为450600，其结构式如下。<formula>formula see original document page 4</formula>之前的研究表明，雷公藤红素能抑制多种癌细胞的增值，包括白血病、神经Celastrol胶质瘤、前列腺癌以及胰腺癌等。此外，有证据显示，雷公藤红素能参与促炎症细胞因子、诱导性一氧化氮合酶、細c-n抗原、勦附分子、蛋白酶体活性、 拓朴异构酶n、钾通道以及热休克应答等调控。在体内研究方面，雷公藤红素 能显著的抑制前列腺癌以及胰腺癌细胞小鼠肿瘤移植模型中癌细胞的增殖，并 且在系统性红斑狼疮、哮喘、类风湿性关节炎以及胶原诱导的关节炎等动物模 型中显示有效的抗炎症作用。虽然目前在雷公藤红素研究方面已取得许多进展， 但其抗炎症、抗氧化以及抗癌作用确切的分子机制还未完全解释清楚，此外，雷公藤红素能否用于治疗表达CIP2A蛋白的癌症例如肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等高发性癌症或通过何种途径治疗上迷各种癌症都还未见报道。因此，探索雷 公藤红素在多种癌症中的治疗作用以及其参与调控的信号通路具有重要的理论 以及应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种雷公藤红素在制药中的新应用。实现上述目的的技术方案为雷公藤红素在制备治疗表达CIP2A蛋白的癌症的药物中的应用。具体地，所述雷公藤红素在制备治疗肺癌、头颈鳞细胞癌、结肠癌、胃癌、 肝癌、乳腺癌及其它一些表达CIP2A癌蛋白的癌症的药物中的应用。所述表达 CIP2A蛋白的癌症还可以为白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增殖性疾病等 血液系统恶性肿瘤。本专利技术所述的化合物雷公藤红素呈时间和剂量依赖性的降低肺癌、肝癌、乳 腺癌、胃癌细胞中癌蛋白CIP2A的表达，在肺癌和肝癌细胞中显示出显著的细胞 毒作用，此外在棵鼠肺癌肿瘤移植模型中具有有效的抗肿瘤增殖作用。通过大量的研究表明化合物雷公藤红素能能显著且迅速的下调CIPM蛋白 的表达，在治疗CIP2A蛋白高表达癌症中的应用具有以下优点。1雷公藤红素能显著的促进CIP2A蛋白降解，具有重要的临床应用价值。2 CIP2A蛋白在绝大多数正常组织中表达量非常低，但在许多癌细胞中高表 达，因此，CIP2A可以说是一种肿瘤特异性蛋白，促进CIP2A蛋白的降解，对正 常组织的损害较小。3由于CIP2A在很多癌细胞中都高表达，且化合物雷公藤红素促进CIPM蛋白的降解不具有细胞特异性，因此具有潜在的治疗多种CIP2A蛋白高表达癌症的作 用。4抑制CIP2A蛋白表达有效抑制HeLa细胞的增殖，提示CIP2A蛋白在癌细胞增 殖过程中起着重要作用，因此用能促使CIP2A蛋白降解的化合物雷公藤红素和作 用于其它通路的化合物联合使用，具有潜在的协同治疗癌症的作用。总之，雷公藤红素通过显著下调CIP2A蛋白，具有潜在的对其它正常组织作 用小、显著抑制癌细胞增殖、广语抗癌作用等优点，在临床上具有广泛的抗癌 应用前景，从而为治疗表达CIP2A蛋白的癌症的药物提供新的选择。附图说明图l 化合物雷公藤红素能使多种癌细胞中CIP2A蛋白下调的作用图； 图2 化合物雷公藤红素时间依赖性的下调肺癌细胞系A549中CIP2A 蛋白的作用图3化合物雷公藤红素剂量依赖性的下调肺癌细胞系A549中CIP2A蛋白的作用 图4免疫荧光技术显示雷公藤红素时间依赖性的下调肺癌细胞系A549中CIP2A 蛋白的作用图5免疫沉淀技术显示雷公藤红素时本文档来自技高网...

【技术保护点】
雷公藤红素在制备治疗表达ＣＩＰ２Ａ蛋白的癌症的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1、雷公藤红素在制备治疗表达CIP2A蛋白的癌症的药物中的应用。2、 根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述表达CIP2A蛋白的癌症为肺 癌。3、 根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述表达CIP2A蛋白的癌症为肝 癌。4、 根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述表达CIP2A蛋白的癌症为胃...

【专利技术属性】
技术研发人员：周光飚，马亮，吴福群，刘永强，刘姿，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]