杀微生物的树枝状大分子组合物递送系统技术方案

杀微生物递送系统，其包括：杀微生物组合物，其包含杀微生物化合物，该化合物包括包含一个或多个式（Ⅳ）表面基团的树枝状大分子；其杀微生物活性的衍生物，或其药学可接受的盐或溶剂化物；和其载体、赋形剂或稀释剂；和预防装置；所述杀微生物组合物负载在预防装置表面上，且与其相容。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杀微生物的树枝状大分子组合物递送系统的制作方法杀微生物的树枝状大分子組合物递送系统 本专利技术涉及性传播感染的预防和治疗，更具体地，涉及负栽具有萘基二磺酸末端基团的树枝状大分子(dendrimer)的避孕套的应用。估计全世界由人免疫缺陷病毒(HIV)、疱渗病毒(HSV)和其它病毒 和微生物病原体造成的性传播感染(STI)的发病率和死亡率的总发生 率是数亿人。控制STI的传播的一个途径是，使用局部应用的、女性/ 男性控制的阴道或直肠杀微生物剂，它们会使相关的病原体灭活。已经进一步发现，基于去污剂的杀微生物剂例如壬苯醇醚-9 (N-9) 的应用，可能对HSV-2或HIV的预防具有不利作用。尽管这样的去污 剂通过瓦解HSV和HIV膜起作用，它们可能也削弱天然阴道屏障，并 显著增加对感染的易感性。申请人的国际专利申请号PCT/AU02/00407 (WO 02/079299)(其 内容通过引用并入本文)公开了 一类树枝状大分子(高度分支的大分 子，具有多阴离子或阳离子性表面基团的确定外壳)，已经证实它们会 表现出一定范围的抗病毒和抗微生物活性，且具有最小毒性。在抗病毒和抗微生物测试中，这些树枝状大分子结构的一个亚组 出人意料地表现出对抗广镨的性传播感染相关微生物的异常活性，这 使得它们成为开发治疗或预防性传播感染的阴道或直肠杀微生物剂的 选择药剂。例如，尤其是一种化合物，SPL7013，式I， 其中R代表式IV的基团或其药学可接受的盐或溶剂化物；已经被发现具有抗多种性传播 感染的活性。SPL7013由聚赖氨酸树枝状大分子支架构成，其活性表面基团由 32个萘基二磺酸基团组成。每个萘基二磺酸表面基团连接到分支的树 枝状大分子支架上，以酰氨基-亚甲氧基键连接32个末端基团。施用由例如式I代表的化合物类型或其药学可接受的盐或溶剂化 物来治疗或预防性传播感染存在许多选择，例如局部给药。多种局部 给药途径都是可行的。所选择的特定模式当然将取决于所治疗的特定病症以及预防效力所需的剂量。这样的给药模式包括阴道、直肠、经 口和经皮途径。对于局部、特别是阴道或直肠给药的合适制剂包括溶 液、悬浮液、凝胶、洗剂、泡沫、薄膜、胶状剂和乳骨，以及离散单 位如栓剂和微嚢化的悬浮液。其它递送系统可包括持续释放递送系统， 它能提供本专利技术活性成分的緩慢释放，包括持续释放凝胶、乳剂、栓 剂或胶嚢。但是，有些局部给药模式可能具有一些缺点。例如，阴道或直肠 栓剂可能不会提供对整个阴道或直肠的药物治疗，这是由于它们的形 状和/或使用者在阴道或直肠中的放置。另外，栓剂提供的药物治疗可 能非常快地排出阴道或直肠，从而减小药物治疗的潜在功效。类似地， 应用泡沫、胶状剂、乳骨或薄膜形式的局部制剂可能是麻烦的，且由 于制剂从阴道或直肠排出，可能降低制剂的有效性。屏障方法，例如，避孕套，也用于预防性传播感染。但是，已知 避孕套会由于应力而破裂，所述应力由例如拉伸和不正确使用造成。 避孕套也可能形成微观泄漏，或可能含有小穿孔，它们可能导致体液 穿过屏障，导致感染的危险。因此，本专利技术的一个目的是，克服或至少减少与现有技术有关的 一种或多种困难和不足。专利技术简述在本专利技术的第一个实施方案中，提供了杀微生物递送系统，其包括杀微生物组合物，其包含杀微生物化合物，其包括包含一个或多个式IV表面基团的树枝状大分子<formula>formula see original document page 13</formula>其杀微生物活性的衍生物，或其药学可接受的盐或溶剂化物；和其载体、赋形剂或稀释剂；和 预防装置；所述杀微生物组合物负栽在预防装置表面上，且与其相容。 专利技术详述如本文在说明书和权利要求书中所使用的，单数形式一个、 一种，，和该包括复数指代，除非上下文另有清楚说明。因而， 例如，一个大分子包括一个或多个这样的大分子。本文在说明书和权利要求书中使用的术语包含(或它的语法变 体)相当于术语包括，，，且不应当理解为排除其它元件或特征的存在。本文在说明书和权利要求书中使用的术语预防装置表面是指 该装置的内表面或外表面或这2个表面。已经令人惊奇地发现，通过伴随性活动将组合物递送至潜在感染 部位，可以增加杀微生物组合物的功效。此外，包含上述的杀微生物组合物，可以实质上降低预防装置部 分失败的潜在不利后果。根据本专利技术该方面的递送系统也可以减少或消除与基于去污剂的 杀微生物剂有关的不利副作用，导致显著降低的对HSV-2或HIV感染 的易感性。优选地，杀微生物化合物选自下述的一种或多种SPL7013 (由下面的式I代表)，SPLn(M (由下面的式II代表)，SPU320 (由下面的式ni代表)，其中R在每种情况下由式n的基团代表；其杀微生物活性的衍生物，和其药学可接受的盐或溶剂化物。其中R代表式IV的基团<formula>formula see original document page 15</formula>这些化合物的结构分别由聚赖氨酸树枝状大分子、聚丙烯亚胺树 枝状大分子、和聚酰胺型胺(PAMAM)树枝状大分子支架构成，活性表面 基团由32个萘基二磺酸基团组成，作为钠盐。每个萘基二磺酸表面官 能团结合到分支的树枝状大分子支架上，以酰氨基-亚甲氧基键连接 32个末端基团。化合物SPL7013是优选的。如上所述，化合物SPL7013、 SPL7304和SPL7320是本专利技术的优 选化合物，且已经发现会表现出显著的抗病毒活性，尤其是抗最常见 的性传播感染的病毒和微生物载体。常见性传播感染包括、但不限于， 乳头瘤病毒，沙眼衣原体，白色念珠菌，阴道毛滴虫，单纯疱渗病 毒，巨细胞病毒，淋病奈瑟氏菌，人免疫缺陷病毒，梅毒螺旋体， 乙肝和丙肝病毒，肉芽肿鞘杆菌，杜克雷氏嗜血杆菌，疥螨，阴虱， 支原体，阴道加德纳氏菌。SPL7013表现出抗几种最重要的阴道或直肠性传播感染的栽体的 广i瞽抗病毒活性，且具有高功效和最小的细胞或动物毒性。已经在体 外细胞实验和体内动物(小鼠)模型实验中测定了抗生殖器疱渗病毒-2 (HSV-2)的高活性，并在体外细胞实验中测定了抗疱渗病毒-l(HSV-l) 和人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)的高活性。还已经证实其对生 殖器疣的病原体人乳头瘤病毒(HPV)和非特异性尿道炎的细菌载体沙 眼衣原体是有活性的。在细胞实验中，SPL7013也已经表现出抗疱渗 病毒-2的病毒林的活性，所述病毒林对目前使用的基于修饰的核苷的 抗病毒剂是耐药的。另外，SPL7304和SPL7320表现出抗HSV-1 、 HSV-2、 HIV-1和HIV-2的高活性。此外，SPL7013、 SPL7304和SPL7320在CD4 依赖性的和CD4不依赖性的HIV传播测定中是有活性的，且有效地预防HIV-1附着和融合。已经证实，所有化合物都不会抑制各种有益的 乳酸杆菌种的生长。另外，已经证实SPL7013、 SPL7304和SPL7320 可以有效地预防HIV-1 RoJo或SIV 89. 6pd对人外周血单核细胞(PBMC) 的感染。药学可接受的盐或溶剂化物可以是任意合适的类型。合适的盐的 实例包括、但不限于，金属性盐(例如，铝、钙本文档来自技高网...

【技术保护点】
杀微生物递送系统，其包括：　杀微生物组合物，其包含　杀微生物化合物，其包括包含一个或多个式Ⅳ表面基团的树枝状大分子　＊＊＊　Ⅳ　其杀微生物活性的衍生物，或其药学可接受的盐或溶剂化物；和　其载体、赋形剂或稀释剂；和　预防装置；　所述杀微生物组合物负载在预防装置表面上，且与其相容。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】AU 2005-10-18 20059057501.杀微生物递送系统，其包括杀微生物组合物，其包含杀微生物化合物，其包括包含一个或多个式IV表面基团的树枝状大分子其杀微生物活性的衍生物，或其药学可接受的盐或溶剂化物；和其载体、赋形剂或稀释剂；和预防装置；所述杀微生物组合物负载在预防装置表面上，且与其相容。2.根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物化合 物选自式I、 II或III化合物中的一种或多种<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>3. 根据权利要求2的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物化合物是式I化合物。4. 根据权利要求2的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物化合 物是式I、 II或III化合物的药学可接受的盐。5. 根据权利要求4的杀微生物递送系统，其中所述盐是选自下述一种或多种的金属性盐铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌盐。6. 根据权利要求4的杀微生物递送系统，其中所述盐是选自下述 一种或多种的有机盐N，N'-二节基乙二胺，氯普鲁卡因，二乙醇胺， 乙二胺，环己胺，葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因。7. 根据权利要求4的杀微生物递送系统，其中所述盐选自下述的 一种或多种季胺，锍盐和磷盐。8. 根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述栽体、赋形剂 或稀释剂包括下述的一种或多种氢氧化钠，水溶性油，緩冲剂，丙 二醇，甘油和水。9. 根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物化合 物以约0. 5%-20%重量/重量的量存在于所述杀微生物组合物中。10. 根据权利要求9的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物化 合物以约2%-15%重量/重量的量存在于所述杀微生物组合物中。11. 根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物组 合物以约0. 25 - 2 g的量存在。12. 根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述杀微生物组 合物还包括第二种药学活性的化合物，它是避孕剂或有效抗性传播感 染的药剂。13. 根据权利要求12的杀微生物递送系统，其中所述第二种药学 活性的化合物是避孕剂。14. 根据权利要求13的杀微生物递送系统，其中所述第二种药学 活性的化合物是杀精子剂。15. 根据权利要求12的杀微生物递送系统，其中所述第二种药学 活性的化合物选自下述的一种或多种鬼臼树脂，四环素，制霉菌素， 氟康唑，甲硝唑，阿昔洛韦，青霉素，头孢噻肟，大观霉素，叠氮 胸苷，红霉素，头孢三溱，磺胺甲基异喁唑，复方新诺明，苯甲酸 爷酯，马拉硫磷，壬苯醇醚-9，辛苯聚醇-9，草孟苯聚醇，孕激素，雌激素和雌二醇。16. 根据权利要求1的杀微生物递送系统，其中所述预防装置选 自避孕套，宫颈帽，避孕隔膜，阴道海绵或子宫托。17. 根据权利要求16的杀微生物递送系统，其中所述预防装置是避孕套。18....

【专利技术属性】
技术研发人员：OT格罗根，TD麦卡锡，SA亨德森，
申请(专利权)人：星药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]