异丙酚琥珀酸单酯钠盐在制备抗肿瘤药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种异丙酚衍生物－－异丙酚琥珀酸单酯钠盐（Ⅰ）在制备抗肿瘤药物中的用途，具体是在制备抗乳腺癌、肝癌或神经母细胞瘤药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种异丙酚衍生物--异丙酚琥珀酸单酯钠盐的制药用途，具体涉及了异 丙酚琥珀酸单酯钠盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
异丙酚又名丙泊酚，是一种临床常用的静脉麻醉药，化学名为2， 6—二 (2_甲基 乙基)苯酚。它在临床上广泛地用于手术麻醉的诱导和维持，属于中枢性麻醉药。近年 来由于异丙酚其临床应用广泛，大量学者对其进行了研究，发现异丙酚与内源性抗氧化 剂(维生素E)和已知的抗氧化剂(丁羟基甲苯)在化学结构上十分相似，近年来的研究表明 异丙酚具有较强的抗氧化作用，它可以刺激蛋白激酶C，阻止肌细胞钙离子内流，同时 可舒张血管平滑肌，因此，异丙酚除了具有麻醉作用外可能还具有抗氧化作用，抗肿瘤 作用、脑保护作用等。但是异丙酚最大弊端在于其过强的脂溶性(水中溶解度^lug/ml)， 现应用的制剂都是异丙酚的油溶性制剂，脂溶性制剂相对于水溶性制剂有很大的缺点， 如物理稳定性差；由于较大的油滴尺寸可能导致栓塞；注射引起疼痛；在用药前仅能与 少数可注射产品选择性混合；乳剂难于灭菌；引起心脏方面毒副作用等，因此大大的限 制了异丙酚的应用。
技术实现思路
目前，研究人员针对异丙酚水溶性差的缺点开发了许多衍生物，其中异丙酚琥珀酸 单酯钠盐是对异丙酚中的羟基用琥珀酸酐进行酯化修饰而得到的，本专利技术的目的旨在应 用异丙酚琥珀酸单酯钠盐制备抗肿瘤药物，制成的药物能明显抑制乳腺癌细胞、肝癌细 胞、神经母细胞瘤的生长。本专利技术所述异丙酚琥珀酸单酯钠盐的制备方法如下在氮气保护(异丙酚在碱性环境下易氧化)下，以吡啶为溶剂将异丙酚与丁二酸酐 混合搅拌加热回流反应，得到异丙酚丁二酸单酯，将异丙酚琥珀酸单酯与碳酸氢钠反应制得异丙酚琥珀酸单酯钠盐，合成路线如下<formula>formula see original document page 4</formula>本专利技术所述异丙酚琥珀酸单酯钠盐在制备抗肿瘤药物中的用途本专利技术的异丙酚琥珀酸单酯钠盐可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组 合物包括作为活性成份的异丙酚琥珀酸单酯钠盐及可药用载体。所述可药用载体为各种 常用的药物辅料如填充剂(无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒、葡萄糖)、粘合剂(微晶纤维 素)、吸收促进剂等。本专利技术的异丙酚琥珀酸单酯及其可药用的盐或其药物组合物的用 量可根据给药途径，患者的年龄和体重，所治疗肿瘤的类型及病情严重程度的不同而不 同。口服量10-500mg/次'人，每日三次服用，注射剂用量为5-400mg/人，每日1次。具体实施例方式实施例l、异丙酚琥珀酸单酯钠盐的制备将4.11g 丁二酸酐与10ml吡啶置于50ml三颈瓶中混合搅拌0.5h，加入2g异丙酚 原料，通氮气保护(异丙酚在碱性环境下易氧化)，加热至回流，温度U5.5'C，回流 lh后，溶液颜色逐渐变深。维持温度继续回流15h小时，通过TLC检测，原料点基本 消失，可认为反应完全。将吡啶减压抽干(70°C, 3mm)，得到褐色固体，加入NaHC03水溶液溶解，用盐 酸调节PH^-2，溶液中有淡灰色固体析出，将析出固体过滤，真空干燥，得到异丙酚 丁二酸单酯粗品3.16g，收率95.9%，将粗品以石油醚重结晶，活性炭脱色，得到白色 针状晶体2.7g，收率为81.94%,熔点99。C 99.3。C。纯度99%。 .MS m/z:278 (2， m+) ;IR 在3065cm-l有短而尖的吸收，在1748.86均有强吸收。1H-NMR (CDC13) S 7.13 7.19 (m , 3H) S 2.90-2.94 (m , 2H), S 2.83-2.85 (t,4H), S 1.17-1.19 (t,12H)。将上步所得 异丙酚琥珀酸单酯lg以8%的碳酸氢钠滴加至刚好溶解，放置于l(TC结晶，过滤固体， 以乙醚冲洗，将晶体真空干燥，得白色固体0.96g即异丙酚琥珀酸单酯钠盐，收率89%， 纯度80%，熔点48 51。C。实施例2异丙酚琥珀酸单酯钠盐对人乳癌细胞的影响受试药物异丙酚琥珀酸单酯钠盐 方法体外培养人乳癌细胞株MDA-MB-231，实验分为8组①正常对照组②空白对照组③紫 杉醇对照组，异丙酚琥珀酸单酯钠盐不同浓度干预组④50u M⑤100p M⑥200u M⑦ 400yM⑧600wM。各实验组干预后继续培养24、 48、 72小时后待查。采用MTT法选择 最佳细胞接种浓度、培养时间及最适抑制浓度，计算其IC50值。结果异丙酚琥珀酸单酯钠盐作用MDA-MB-231细胞24h、 48h、 72h后OD值及抑制率的变化(n=4)<table>table see original document page 5</column></row><table>注400u g/mL及600ug/mL浓度处理组分别与正常对照组、空白对照组、50ug/mL、 100 u g/mL、 200 u g/mL浓度组比较，P值均O.01; 200 P g/mL组分别与50 U g/mL、 100 u g/mL组比较，其fp值均O.05,而400ix g/mL、 600u g/mL组比较，其P值均X).05。采用 SPSS软件计算半数抑制浓度IC50为390.3 P g/mL异丙酚琥珀酸单酯钠盐作用48小时对 MDA-MB-231细胞Annexin V，Caspase-3活性的影响如表所示经Annexin V家册所得凋 亡百分率与药物浓度存在着依赖关系，与MTT实验结果一致。Caspase-3的表达在异丙 酚琥珀酸单酯钠盐各浓度组均增强。异丙酚琥珀酸单酯钠盐作用48小时对MDA-MB-231细胞Annexin V,Caspase-3活性的影响<table>table see original document page 5</column></row><table><table>table see original document page 6</column></row><table>注各处理组与对照组比较，* 值均<0.01由上述实验结果可知，通过MTT法检测不同浓度异丙酚琥珀酸单酯钠盐对人乳腺 癌细胞增殖的抑制作用，AnnexinV-FITC流式细胞术检测其不同浓度作用48小时后 DA-MB-231细胞凋亡率和Caspase-3活性，发现异丙酚琥珀酸单酯钠盐对体外培养人乳 腺癌细胞株MDA-MB-231具有抗肿瘤活性。实施例3异丙酚琥珀酸单酯钠盐对人神经母细胞瘤细胞及肝癌细胞的影响 方法神经母细胞瘤细胞组和肝癌细胞组的羟基喜树碱浓度分别为100wg/mL、 80wg/mL，方法同 结果由表所示①神经母细胞瘤细胞50PM、 IOOPM组与正常对照组和空白对照组吸光度值无显著性差异(P>0.05)， 200 uM、 400 uM、 600 u M组吸光度值与50 u M、 100 yM组比较有非常显著性差异(PO.Ol)。 200iiM与400uM组比较无显著性差异 (P>0.05)， 400PM与600UM组比较有显著性差异(P<0本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式（Ⅰ）所示的异丙酚琥珀酸单酯钠盐在制备抗乳腺癌、肝癌或神经母细胞瘤药物中的用途，　＊＊＊　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
1、结构式(I)所示的异丙酚琥珀酸单酯钠盐在...

【专利技术属性】
技术研发人员：李勤耕，陈攀，金先庆，王洪，桂琳琳，罗绪，王涛，周辉，
申请(专利权)人：重庆医科大学医药研究所，
类型：发明
国别省市：85[]