改进的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种制备包括一种溶液的药物组合物的方法，所述方法包含将所述溶液填充到胶囊中，其中所述溶液包含：（ａ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（Ｎ－（Ｎ－（（Ｎ－甲基－Ｎ－（（２－异丙基－４－噻唑基）甲基）氨基）羰基）缬氨酰）氨基）－２－（Ｎ－（（５－噻唑基）甲氧基羰基）氨基）－１，６－二苯基－３－羟基己烷，其用量为占所述溶液重量的１％－５０％；（ｂ）一种可药用的有机溶剂，其中含有（ｉ）占所述溶液重量３０－７５％的可药用长链脂肪酸，或（ｉｉ）下列物质的混合物：占所述溶液重量的３０－７５％的所述可药用长链脂肪酸，和占所述溶液重量１－１５％的乙醇；（ｃ）占所述溶液重量０．４－３．５％的水；和（ｄ）占所述溶液重量０－４０％的可药用表面活性剂。本发明专利技术还涉及一种未包封的溶液，其组成与上述方法中所述的溶液相同。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及改进的药物制剂，其中在长链脂肪酸、乙醇和水的可药用 溶液中含有至少一种HIV蛋白酶抑制化合物，该HIV蛋白酶抑制化合物 具有改进的溶解度性质。
技术介绍
人类免疫缺损病毒(HIV)蛋白酶的抑制剂几年前已被批准用于治疗 HIV感染。 一种特别有效的HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S) - 5- (N -(N- ( (N-甲基-N- ( (2-异丙基-4-逸哇基)甲基)氨基) 羰基)缬氨酰)氨基)-2- (N- ( (5-噻唑基甲氧基羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷(ritonavir)，它以NORVII^的名称销售。 已知Ritonavir可用于抑制HIV蛋白酶，抑制HIV感染，和增强净皮细胞 色素P450单加氧酶代谢的化合物的药物动力学。Ritonavir在单独使用或 与一种或多种逆转录酶抑制剂和/或一种或多种其它的HIV蛋白酶抑制剂 组合使用时对于抑制HIV感染特别有效。HIV蛋白酶抑制化合物通常具有口服生物利用率低的特点，现在仍 然需要开发具有合适的口服生物利用率、稳定性及副作用分布的改进的 HIV蛋白酶抑制剂口服剂型。Ritonavir及其制备方法公开于1996年7月30日公布的美国专利5， 541， 206，该公开内容在本申请中引用作为参考。该专利公开了制备 ritonavir的方法，；彈到称作晶形I的ritonavir的多晶型物。1996年10月22日公布的美国专利5， 567， 823公开了制备ritonavir 的另一方面，该公开内容在本申请中引用作为参考。该专利中公开的方法 也得到晶形I的ritonavir。在1996年7月30日公布的美国专利5， 541， 206、 1996年1月16 日公布的US 5， 484， 801、 1998年3月10日公布的US 5， 725， 878， 1996 年9月24日公布的US 5， 559， 158和1998年5月28日公布的国际专利 申请WO 98/22106 (相应于美国专利申请08/966， 495， 1997年11 月7日提交)中，公开了含ritonavir或其可药用盐的药物组合物，所 有这些公开内容均在本申请中引用作为参考。1996年7月30日公布的美国专利5，541，206公开了使用ritonavir 抑制HIV感染。1997年6月3日公布的美国专利5， 635， 523公开了 ritonavir与一种或多种逆转录嗥抑制剂配合使用以抑制H1V感染。1997 年10月7日公布的美国专利5， 674， 882公开了 ritonavir与一种或多 种HIV蛋白酶抑制剂配合使用以抑制HIV感染。1997年1月16日公 布的WO 97/01349 (相应于美国专利申请08/687， 774, 1996年6月26 日提交)公开了使用ritonavir增强被细胞色素P450单加氧酶代谢的 化合物的药物动力学。所有这些专利和专利申请的公开内容都在本申 请中引用作为参考。HIV蛋白酶抑制化合物的实例包括N- (2 (R)-羟基-1 (S) - 二氢化茚基)-2 (R)-苯基甲 基-4 (S)-羟基-5- (1- (4- (3-吡啶基甲基)-2 (S) -N' - (叔丁基甲乾胺基)哌嗪基))戌醜胺(例如，indinavir)及有关 化合物，公开于1993年5月12日公布的欧洲专利申请EP 541168和1995 年5月9日公布的美国专利5,413,999， 二者均在本申请中引用作为参 考；N-叔丁基十氢-2-I 2 (R)-羟基-4-笨基一3 (S)-[N-(2-喹啉基羰基) -L-天冬酕胺貌基l氨基l丁基l - (4aS， 8aS) -异喹啉-3 (S)-甲酕胺(例如，Saquinavir)和有关化合物，公开于 1993年3月23曰公布的美国专利5， 196， 438，该专利在本申请引用作为参考；5 (S) - 丁氧羰基-氨基-4 (S) -羟基-6-苯基-2 (R) -苯基甲基己酰-(L) -Va，- (L) -Phe-吗啉-4-基酰胺及有关 化合物，公开于1993年3月17日公布的欧洲专利申请EP 532466,该 专利在本申请中引用作为参考；l-萘氧基乙酰-p—甲硫基—Ala— (2S， 3S) — 3—氨基—2—羟 基-4-丁酰1， 3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(例如，1-萘氧基乙酰-Mta— (2S， 3S) — AHPBA —Thz —NH —叔丁基)，5—异喹啉氧基乙 酰基-甲硫基-Ala - (2S，3S) —3—氨基-2—羟基—4- 丁统-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(例如，iQoa — Mta —Apns-Thz —NHtBu) 及有关化合物，公开于1992年6月17日公布的欧洲专利申请EP 490667 和化学与药学通报(Chem. Pharm. Bull.) , 40 (8) 2251 (1992), 上述二文献均在本申请中引用作为参考；[IS —[1R— (R—) ，2S*1) —Nj— [3 —[(1,1 —二甲基乙基) 氨基I羰基l (2-甲基丙基)氨基l-2-羟基-1_ (苯基甲基)丙基I -2-1 (2-喹啉基羰基)氨基丁二酰胺(例如，SC-52151)及有关 化合物，公升于1992年5月29日公布的PCT专利申请WO 92/08701, 和1993年11月25日公布的PCT专利申请WO 93/23368， 二者均在 本申请中引用作为参考；(例如，VX-478)及有关化合物，公开于1994年3月17日公 布的PCT专利申请WO 94/05639中，该专利在本申请中引用作为参考； <formula>formula see original document page 11</formula>(例如，DMP-323)或<formula>formula see original document page 11</formula>(例如，DMP-450)及有关化合物，公开于PCT专利申请WO 93/ 07128 (1993年4月15曰公布)，该专利申请在此引用作为参考；<formula>formula see original document page 12</formula>例如，AG 1343, (nelfinavir),公开于1995年4月13日公布的PCT 专利申请WO 95/09843和1996年1月16日公布的美国专利5, 484， 926， 这两份文献都在本申请中引用作为参考；<formula>formula see original document page 12</formula>(例如，BMS 186, 318),公开于1994年1月26日公布的欧洲专利 申请EP 580402，该文献在本申请中引用作为参考；(例如，SC-55389a)及有关的化合物，公开于1995年3月2日公布 的PCT专利申请WO 9506061和第二届全国人类逆转录病毒及有关感 染会议(Washington, D. C 1995年1月29日—2月2日)'Session 88 ; 和(例如，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备包括一种溶液的药物组合物的方法，所述方法包含将所述溶液填充到胶囊中，其中所述溶液包含：　（ａ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（Ｎ－（Ｎ－（（Ｎ－甲基－Ｎ－（（２－异丙基－４－噻唑基）甲基）氨基）羰基）缬氨酰）氨基）－２－（Ｎ－（（５－噻唑基）甲氧基羰基）氨基）－１，６－二苯基－３－羟基己烷，其用量为占所述溶液重量的１％－５０％；　（ｂ）一种可药用的有机溶剂，其中含有（ｉ）占所述溶液重量３０－７５％的可药用长链脂肪酸，或（ｉｉ）下列物质的混合物：占所述溶液重量的３０－７５％的所述可药用长链脂肪酸，和占所述溶液重量１－１５％的乙醇；　（ｃ）占所述溶液重量０．４－３．５％的水；和　（ｄ）占所述溶液重量０－４０％的可药用表面活性剂。

【技术特征摘要】
US 1999-6-4 09/3258261.一种制备包括一种溶液的药物组合物的方法，所述方法包含将所述溶液填充到胶囊中，其中所述溶液包含(a)(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，其用量为占所述溶液重量的1％-50％；(b)一种可药用的有机溶剂，其中含有(i)占所述溶液重量30-75％的可药用长链脂肪酸，或(ii)下列物质的混合物占所述溶液重量的30-75％的所述可药用长链脂肪酸，和占所述溶液重量1-15％的乙醇；(c)占所述溶液重量0.4-3.5％的水；和(d)占所述溶液重量0-40％的可药用表面活性剂。2.权利要求l的方法，其中所述溶液还包含(2S， 3S， 5S) - 2 -(2， 6-二甲基苯氧基乙酰)-氨基-3-羟基-5- ( 2S- (1-四 氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰)氨基-1， 6-二苯基己烷。3.权利要求l的方法，其中所述溶液还包含选自下列的化合物(1) (2S， 3S， 5S) -2- (2， 6-二曱基苯氧基乙酰)-氨基-3 -羟基-5- (2S- (1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰)氨基 -l， 6-二苯基己烷；(2) N - ( 2 ( R )-羟基-1 ( S ) - 二氢化茚基)-2 ( R )-苯基 甲基—4(S)—羟基—5— (1— (4- (3-p比咬基甲基)一2(S) -N'-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺；(3) N -叔丁基-十氢-2 - [ 2 ( R )-羟基-4 -苯基-3 ( S )-[[N- (2-会啉基羰基)-L-天冬酰胺基]氨基]丁基]-(4aS， 8aS ) -异喹啉-3 (S)-曱酰胺；(4) 5 (S) - 丁氧羰基氨基-4 (S)-羟基-6-苯基-2 (R)-苯甲基己酰—(L) — Val— (L) -Phe-吗啉—4一基酰胺；(5) l-萘氧基乙酰—|3—甲橫u基-Ala— (2S， 3S) _ 3 -氨基-2 -羟基-4-丁酰-1， 3-遙唑烷-4-叔丁基酰胺；(6) 5-异喹啉基氧乙酰-|3-曱硫基-Ala- (2S， 3S ) - 3-氨 基-2-羟基-4-丁酰-1， 3-蓉哇烷-4-叔丁基酰胺；(7) [ IS - [ 1R— (R - ) ， 2S1 ) -N1 [ 3 — [[[ (1， 1 —二甲基 乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯曱基) 丙基]-2 - [ ( 2 -喹啉基羰基)氨基]丁二酰胺；<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula> 或它们的可药用的盐。4. 权利要求l的方法，其中所述溶液包含占所述溶液重量2-20 %的所述可药用表面活性剂。5. 权利要求l的方法，其中所述溶液含有(a) 占所述溶液重量1-30%的(2S， 3S， 5S) -5- (N- (N 一 ((N -甲基-N- ((2 —异丙基一4一蓉哇基)甲基)氨基)羰基) 缬氨酰)氨基)-2 - (N- ((5-噻唑基)曱氧基羰基)氨基)-1， 6 -二苯基-3-羟基己烷；(b) 占所述溶液重量30 - 75 %的油酸；和(c) 占所述溶液重量O. 4-3. 5%的水。6. 权利要求l的方法，其中所述溶液包含(a)占所述溶液重量1-30%的(2S， 3S， 5S) -5- (N- (N —((N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：LA阿拉尼，S戈斯，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]