预防中风复发的组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种用于预防中风发作和／或复发的组合物，其用于预防中风的发作和／或复发，并且期望在尽管接受ＨＭＧ－ＣｏＡ　ＲＩ治疗的高脂血症患者中发作和／或复发的中风具有预防效果，特别是对中风发病之后已过６个月的患者的中风复发具有预防效果。预防中风发作和／或复发的组合物，其包含作为活性成分的二十碳五烯酸乙酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及预防中风发作和/或复发的组合物，其含有至少二 十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)(下文缩写为EPA-E)。
技术介绍
中风被定义为其中意识的受损和神经病症状是由脑血管疾病 如脑内出血和脑梗死急性引起的病理状态，根据Ministry of Health, Labor and Welfare公开的报道，中风是2004年日本死亡的第三常见的 病因。即使患者足够幸运逃脱了死亡，后作用常常是纟艮严重的以致患者 的生活质量是大大地受损。此外，中风发作是伴随其复发的高风险。因 此，中风已经成为公众关注的问题。中风与高血压的关联已知很长时间，血压控制得到提倡并通过使用 各种抗高血压药实践以预防中风的发作或复发。因此，脑内出血类型的 中风的死亡率必定降4氐。然而，随着饮食的西洋化，由此引起的遭受所谓生活方式有关疾 病，，如糖尿病、高脂血症和高血压痛苦的患者增加，日本的中风类型已 经改变，如今日本的中风是由约80%脑梗死、约15%脑内出血和约5% 蛛网膜下腔出血组成。因为脑梗死是随着饮食的西洋化而增加，关注生 活方式有关的疾病中的高脂血症，倡导动脉硬化性疾病即心肌梗死、脑 梗死等通过改善胆固醇特别是低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)(也称为坏 胆固醇)进行预防。以此作为背景，使用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoARI)(所谓的具有强降低血胆固醇作用的他汀类药物，，)的 各种临床试验(例如，KLIS、 PATE、 J-LIT)已经在日本进行，脑梗死发 病预防中的他汀的确定效力已经提出。然而，对于中风二级预防的有效 性，即，预防其复发，迄今为止结果没有令人满意。具有改善高脂血症作用的其他示例性化合物是多不饱和脂肪 酸。多不饱和脂肪酸是定义为这样的脂肪酸，其在一个分子中包括两个 或多个碳-碳双键，而且多不饱和脂肪酸基于双键的位置被分类成co-3脂肪酸、①-6脂肪酸等。co-3多不^L和脂肪酸包4舌a-亚麻酸、二十石灰五烯 酸(icosapentaenoic acidXEPA)及二十二碳六烯酸(DHA),而①-6多不饱 和脂肪酸包括亚油酸、y-亚麻酸及花生四烯酸。多不饱和脂肪酸是衍生 自天然产物，显示了各种作用包括抗动脉硬化作用、血小板聚集抑制作 用、降血脂作用、抗炎作用、抗胂瘤作用和中枢作用，因为其高度安全 性，它们可以掺入各种食品中作为健康食品或药物销售。已经提出，给药含EPA和DHA的鱼油应该预防显示了向脑 部供应血液的动脉的动脉粥样硬化的患者的脑损伤(专利文献2)。然而， 此参考文献组织学上观察到经受颈动脉内膜切除术的患者的颈动脉中 的斑点，但是未能证明对于预防脑损伤和/或中风发作的作用。近来，基于动物实验的结果和小规模临床发现，已经计划和 完成了很多大规模临床试验以便检查是否各种证明具有改善生活方式 有关的疾病的某些效应的药物能够预防人的动脉硬化性疾病。然而，迄 今为止，结果不是如期望的，特别是中风的二级预防仍然在反复试验阶 段。高纯度的EPA-E在日本是商业上可得到的，商品名Epadel 和Epadel S (由Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.生产)为高脂血症的治疗 药。已经报道，当这种高纯度EPA-E是以进餐之后立即口服给药，每次 给药600mg的剂量且每日三次口服给药(当甘油三酯(TG)是异常时，剂 量是增加至每次给药900 mg且每日3次，取决于异常的程度)，血清总 胆固醇(T-Cho)浓度减少3-6%,血清TG减少14-20%(非专利文献1)。在 American College of Cardiology 2005 Annual Meeting中也才艮道了 ,基于 这样的作用，高纯度EPA-E将期望具有改善高脂血症患者的心血管病的 作用，与他汀联合的其用途对于抑制大规模临床试验中的心脏病是有效 的(非专利文献2和3)。然而，这些出版物没有公开或提出EPA-E预防 中风的发病和/或复发。 WO 00/48592 (JP 2002-537252 A)。 WO 03/92673 (JP 2005-529903 A)。 Drug Interview Form EPA preparation, Epadel capsule 300 ,2002年7月和2004年2月修订，2004年12月第21版； 第21-22页。 Medical Tribune, 2005年11月17日出版，Feature Article Part 3,第75-76页。 Circulation,第112巻(21期)，第3362-3363页， 2005年
技术实现思路
专利技术概述本专利技术解决的问题筌于中风仍然是死亡的 一个主要病因的情形， 一个严重的问 题是，中风的很多案例仍然不可能通过HMG-CoARI治疗预防。本专利技术 的一个目的是提供预防中风发作和/或复发的组合物。解决问题的方式为了解决上述问题，本专利技术的专利技术人进行了广泛地研究，并 发现EPA-E具有预防中风发作和/或复发的效果，特别是预防中风发病 之后6个月以后的患者的中风复发。本专利技术是基于这样的发现完成的。 因此，本专利技术包括以下(1) 预防中风发作和/或复发的组合物，其含有作为其有效成分的至 少EPA-E;更具体地，(2) 预防高脂血症患者的中风发作和/或复发的组合物，其含有作为 其有效成分的至少EPA-E;(3) 预防具有中风病史的患者的中风复发的组合物，其含有作为其 有效成分的至少EPA-E;(4) 预防中风发病之后6个月以后的患者中风复发的组合物，其含 有作为其有效成分的至少EPA-E;(5) 根据(l)-(4)任一项的组合物，其中在脂肪酸及其衍生物的总量 中EPA-E的比例是96.5%重量或更多；(6) 根据(l)-(5)任一项的组合物，其中EPA-E以0.3 g/天-6.0 g/天的剂量口服给药；(7) 根据(l)-(6)任一项的组合物，其中组合物是与HMG-CoA RI联 合使用；(8) 根据(l)-(7)任一项的组合物，其中组合物对于从给药开始3年之 后的中风复发具有极好预防效果；(9) 根据(l)-(8)任一项的组合物，其中给药的受治疗者是血清 TG/HDL-C比例为3.75或更高的患者；(10) —种预防中风发作和/或复发的方法，其中给药根据(l)-(9)任一 项的纟且合物；和(11) EPA-E在制备(l)-(9)任一项的组合物中的用途。专利技术效果如上述的含有作为其有效成分的至少EPA-E的本专利技术的组合 物是用于预防中风发作和/或复发。特别地，本专利技术的组合物是期望有效 预防高脂血症患者中的中风发作和/或复发，所述患者已经用HMG-CoA RI治疗，特别是用于预防中风发作之后6个月以后的患者的中风复发。当本专利技术的组合物是与HMG-CoARI联合使用时，其效果是进一步 协同增强，这种联合使用是期望进一步增加预防中风发作和/或复发的效 果，特别是用于预防中风发作之后6个月以后的患者的中风复发。因此， 与HMG-CoA RI联合的该组合物的这种用途是临床有利的。附图的简要说明附图说明图1是通过在Y轴上标绘中风的发病率和在X轴上标绘试验 开始之后的时间而制得的EPA-E组和对照组的图。图2是通过在Y轴本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防有中风病史的患者的中风复发的组合物，其包含作为其有效成分的二十碳五烯酸乙酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2006-2-7 029954/20061、一种预防有中风病史的患者的中风复发的组合物，其包含作为其有效成分的二十碳五烯酸乙酯。2、 一种预防中风发作后六个月以后的患者的中风复发的组合物， 其包含作为其有效成分的二十碳五烯酸乙酯。3、 根据权利要求1或2的组合物，其中在脂肪酸及其衍生物的总 含量中，二十碳五烯酸乙酯的比例是96.5%重量或更多。4、 根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：横山光宏，折笠秀树，松崎益德，松泽佑次，斋藤康，
申请(专利权)人：持田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]