用于生物粘附到外阴阴道表面的递药系统技术方案

药物组合物，包含第一活性（例如抗菌）剂和第二（例如抗真菌）活性剂，并且包含适合于与外阴阴道表面生物粘附的成分。该组合物在这类表面上提供了活性剂的差别释放，其中第二活性剂与第一活性剂释放特性相比表现出明显延迟，延长和／或反向的释放特性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及适合于至少两种活性剂的组合的阴道递送的药物组合 物。本专利技术进一 步涉及这类组合物在具有外阴阴道系统疾患的女性中 的治疗应用，其中所述疾患为这类活性剂组合的用药指征。
技术介绍
在许多影响女性患者下部泌尿生殖道或外阴阴道系统的疾患(包 括病症，疾病和综合征)中证实了涉及两种或多种活性剂的联合疗法。 在一种方案中，这类疾患可以具有多因素的病因学，其中具有不同作 用方式的活性剂可以解决一种以上主要原因。在另一种方案中，疾患 可以具有单一主要原因，但可用緩解症状的一种活性剂和攻击主要原 因的另一种活性剂治疗。在另一种方案中，患者表现出两种或多种疾 患，它们在其病因学方面或多或少彼此独立，而当彼此重叠时，可以 对患者健康造成超过单独疾患的严重攻击。在另一种方案中，存在的 第一疾患可以增加患者对第二疾患的易感性，并且证实联合疗法可治 疗第一疾患，同时预防或降低第二疾患的风险度。本领域技术人员易 于想像出显示出两种或多种药物的組合的另一种方案。可以对联合疗法产生反应的例证性和所有非常常见的疾患为感染 性阴道炎。感染性阴道炎覆盖涉及阴道微生物感染和与之相关的有时 扩展到外阴的炎症的一定范围的疾患。它在美国一年在临床医师诊室就医者中估计占1500万，并且特别是对念珠菌属感染利用非处方药疗 法，许多额外的病例在没有专业诊断下进行医疗。 阴道炎涉及的感染病原体包括(a)真菌，更具体地说是酵母，尤其是假丝酵母属的种类(Candida spp.)，包括白色假丝酵母(C. albicans)，杜氏假丝酵母(C. dubliniensis)，光滑假丝酵母(C. glabrata),乳酒假丝酵母(C.kefyr),克鲁斯氏假丝酵母(C. krusei )，葡萄牙假丝酵母(C. lusitaniae)，新生隐球菌(C. neofo簡ns )，近平滑假丝酵母(C. parasilopsis )和热带假丝酵母(C. tropicalis)中的一种或多种， 其中最常见的是白色假丝酵母；(b) 细菌，通常为各个种类，包括拟杆菌属的种类(Bacteroides spp.)，阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis ),活动弯曲杆菌 属的种类(Mobiluncus spp.)， 人型支原体(Mycoplasma ho迈inis) 和消化链球菌属的种类(Peptostreptococcus spp.)，最常见的是阴 道加德纳氏菌占主导；和(c) 原生动物，尤其是阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)。 本文共同称作外阴阴道念珠菌病(VVC)的念珠菌属感染为最为公知的阴道炎原因并且认为对约75%的女性在一生中影响至少一次。VVC 一般不通过性方式传播。 一般将在本文对因细菌感染导致的阴道或外 阴阴道疾患统称的术语细菌性阴道病(BV)视为性传播疾病，不过，可 以出现其它传播方式。VVC和BV的症状包括刺激(例如表现为发红， 烧灼感和/或瘙痒)，性交困难和异常排泄物，就BV而言趋向于具有腥 臭气味。其它诊断标准包括阴道pH在VVC中低于约4. 7或在BV在高 于约4. 7 ，并且在BV中存在线索细胞，，(具有颗粒状表现的上皮细 胞)。VVC —般为一种恶感物，它通常令患者极为烦恼，但相对很少涉 及发生更严重或威胁生命的疾患。另一方面，如果不进行治疗，那么 BV可能导致严重性疾患，诸如宫颈炎，盆腔炎性疾病，宫颈发育不良， 泌尿道感染，术后感染，对病毒感染，包括HIV和HSV-2的易感性增 加，且特别是在妊娠女性中，早产，胎膜早破，羊膜内流体感染，早 产分娩和产后子宫内膜炎。细菌和念珠菌属感染可能共同存在。混合型细菌和念珠菌属(本文 的BV/VVC)感染在约达五分之一的阴道炎病例中发生。例如， Redondo-Lopez等(1990)， Sex. Transm. Dis. 17(1) :51-53报导发 现在具有复发症状的35位患者中，有症状的阴道炎的132次发作过程中，15%涉及混合型BV/VVC感染。在另一种研究中，Ferris等(2002) ， Obstet. Gynecol. (3): 419-425报导在95位即将治疗其自身的VVC的女性中，证实有 3存在单独的VVC， 19°/。存在单独的BV，而19%具有混合型BV/VVC感 染。一个显著性的问题在于这类混合型感染处于诊断标准以下，并且 如同对单独的真菌或细菌感染一样，可以进行自我疗法或开据处方治疗。真菌，诸如白色念珠菌和细菌，诸如阴道加德纳氏菌为才几会致病 菌，因此，就除去混合型感染之一而言可能导致另一种的快速种群生 长。因此，例如仅使用抗真菌剂，诸如布康唑局部治疗的混合型BV/VVC 感染可能快速变成严重性的BV感染，然后需要随访进行作为另 一种局 部施用或全身(例如口服抗生素)疗法的抗菌治疗。这类误诊所涉及的 可能是非轻微的，尤其是考虑到如果不进行治疗，可能导致BV的严重 性疾患。因此，本领域中对便利和有效地治疗BV和混合型BV/VVC感染的 药剂和方法存在需求。更广泛地存在对递送两种或多种活性剂治疗外 阴阴道疾患的便利方法的需求，按照症状方式可以差别地定时递送每 种活性剂，以便将该组合的有效性和/或安全性最大化。这类差别定时 可以反映出如下需求例如对另一种因素之前解决一种致病因素或同 时解决急性和慢性疾患或首先解决症状且然后解决潜在的疾患原因， 或就混合型BV/VVC感染而言，控制占优势的细菌(例如阴道加德纳氏 菌)群体和防止随后作为对除去细菌病原体的反应的真菌(例如念珠菌属)群体爆发。差别定时还可以通过避免組织与两种或多种活性剂强烈 接触提供减轻联合疗法不良副作用的方式。提供差别定时的药物递送 的联合疗法一般包括依次给予活性剂，例如如上所述局部给予抗真菌 剂，随后局部或全身给予抗菌剂。涉及多次依次通常通过不同途经给予不同活性剂的医疗方案对维 持患者而言可能是复杂的和困难的。更便利的方案，特别是可以通过 单一给药满足的方案可以促进患者的依从性且由此增加成功临床效果 的可能性。Riley等的美国专利US4， 551, 148提出了用于阴道递药的控释系 统，其包含具有非类脂内相和类脂连续外相的单元池。活性剂至少存 在于内相中。Riley的美国专利US5， 266， 329中提出了具有以甲硝唑为典型的 抗真菌药咪唑作为活性剂的这类阴道递药系统。Thompson & Levinson (2002) ， Drug Delivery Systems & Sciences 2(1)， 17-19中描述了其中称作VagiSite系统的生物粘附局部递药系 统，为高内相比的油包水型乳剂系统，它提供了在阴道腔中给予活性 药物本体的递送平台。他们披露了将VagiSite系统掺入包含2%重量 的硝酸布康唑的Gynazole-1⑧抗真菌阴道霜剂。Kirschner等的美国专利申请公开号US2003/0180366中披露了适 合于阴道递药的组合物，其包含基本上pH中性的乳剂，它具有水溶性 内相和水不溶性外相，其中内相包含含有可以以抗真菌剂或抗菌剂为 例证的药物的酸性緩冲相。其中的实施例I提供了这类包含0. 75%重 量的用量的抗菌剂甲硝唑的组本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包含第一活性剂和第二活性剂，该组合物（ｉ）包含适合于与外阴阴道表面生物粘附的成分，并且（ｉｉ）在所述的表面上提供活性剂的差别释放，其中第二活性剂与第一活性剂释放特性相比表现出明显的延迟，延长或反向的释放特性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-1-5 60/756,8041.药物组合物，包含第一活性剂和第二活性剂，该组合物(i)包含适合于与外阴阴道表面生物粘附的成分，并且(ii)在所述的表面上提供活性剂的差别释放，其中第二活性剂与第一活性剂释放特性相比表现出明显的延迟，延长或反向的释放特性。2. 权利要求l所述的组合物，其中该组合物所施用的外阴阴道 表面为阴道粘膜表面。3. 权利要求l所述的组合物，其中活性剂的差别释放实质上如 图1中所示。4. 权利要求l所迷的组合物，其中活性剂的差别释放实质上如 图2中所示。5. 权利要求l所述的组合物，其中活性剂的差别释放实质上如 图3中所示。6. 权利要求l所述的组合物，其中活性剂的差别释放实质上如 图4中所示。7. 权利要求l所述的组合物，具有至少一种非类脂内相和至少 一种与外阴阴道表面生物粘附的类脂外相。8. 权利要求7所述的組合物，为阴道霜剂形式。9. 权利要求7所述的组合物，其中第一活性剂主要至实质上包 含在外相中并且第二活性剂主要至实质上包含在内相内。10. 权利要求7所迷的組合物，其中第一和第二活性剂主要至实质上包含在内相内，第一活性剂以适合于在相对短期内释放的形式存 在，而第二活性剂以适合于延迟释放和/或在相对长期内释放的形式存在。11. 权利要求10所述的组合物，其中在施用于阴道粘膜表面上 时，第一活性剂具有实质上即刻开始并且持续约3小时到约5天的释 放期限，而第二活性剂具有实质上即刻到在施用后约5天开始并且持 续至第一活性剂释放期限结束后约1到约7天的释放期限。12. 权利要求10所述的组合物，其中至少第二活'阵剂为颗粒形 式，它具有实质上大于第一活性剂的粒度。13. 权利要求IO所述的组合物，其中第一活性剂实质上在内相中 溶解并且第二活性剂实质上为悬浮于内相中的颗粒形式。14. 权利要求IO所述的组合物，其中第二活性剂至少部分包囊在 屏障层中，该屏障层延迟和/或减緩第二活性剂的释放速率。15. 权利要求l所述的组合物，其中第一和第二活性剂独立地选 自抗感染药，...

【专利技术属性】
技术研发人员：J博茨，RS莱文森，
申请(专利权)人：药物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]