苯并-稠合杂环磺酰胺衍生物治疗躁狂症和双相型障碍的用途制造技术

本发明专利技术是治疗躁狂症和／或双相型障碍的方法，其包括给予需要的受试者治疗有效量的一种或多种如本文所定义的式（Ⅰ）和／或式（Ⅱ）的新型苯并－稠合杂环磺酰胺衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及苯并-稠合杂环石黄酰胺衍生物治疗躁狂症和双相型障碍 的用途。
技术介绍
双相型障碍是精神病障碍，其特征是为在躁狂症(或轻性躁狂症)和 抑郁症之间的不可预知的情绪不稳。 一些患者仅患有躁狂症反复发作， 其纯粹形式是与精神性运动活性增加相关的；过度的社会外向性；睡眠 需求减少；冲动行为和判断力受损；以及易膨胀的、夸大的和有时是易 激的情绪。在严重的躁狂症中，患者可能经历妄想和偏执狂样的思考其 与精神分裂症不能区分。半数双相型障碍患者出现精神运动性激越和有 烦躁不安激动、焦虑、和易怒。可能难以将混合型躁狂症与激越性抑郁 症相区分。在某些双相型患者中(II型双相型障碍)，没有躁狂症的完整 标准，并且必要的再发性抑郁是通过轻的激动和增加的活力的时期来划 分的(轻性躁狂症)。在循环情感性障碍中，有许多轻症躁狂期，通常是 相对较短的时间，抑郁症状交互丛生，该抑郁症状能(严重度或持续时间) 符合严重抑郁症的标准。情绪起伏是慢性的，并且在作出诊断之前应当 存在至少2年。躁狂性发作通常出现数日至数周，但是可能在数小时内发病，通常 在清晨时段。抑郁症或躁狂症未治疗的发作可短至数周，或者持续长至 8至12个月，并且少数患者具有不间断的慢性过程。术语快速循环用于 这样的患者，他们在约定的一年内抑郁症或躁狂症有四次或更多次发 作。此情况发生于全部患者中的15%,他们之中几乎全部为女性。在某 些情况下，快速循环与潜在的甲状腺功能不全有关，另外，它是通过延 长的抗抑郁治疗因医源性而触发的。大约半数患者在工作操作和心理社会功能方面持续困难。患有双相型障碍的患者通常抱怨以下类型的症状，取决于他们是否 是狂躁或高相态还是抑郁或低相态。在该躁狂相态症状中，包括但于限于(a)增加的身体和精神的活动；(b)情绪增高、夸大 乐观和自信；(c)过度易怒、攻击性行为；(d)睡眠需求减少而未体验到疲 劳；(e)夸大妄想、自我重要性的膨胀感；(h)说话快，思维快、思维奔 逸；(i)冲动性、判断能力弱、注意力分散；(j)行为轻率并且在大多数 重症患者中；(k)妄想和幻觉。在躁狂相症状中，其包括但不限于(a) 延长的悲伤或难于解释的哭喊发作；(b)食欲和睡眠型式的显著变化；(c) 易怒、发怒、忧愁、激动、焦虑；(d)悲观、冷淡；(e)活力丧失、持续嗜 眠；(f)内疚感、无益感；(g)注意力不能集中、犹豫不决；(h)对以前的兴 趣不能得到快乐、回避社交；(i)不能解释的疼痛和痛苦以及反复思考死 亡或自杀。双相型障碍是普遍的，影响着~1%的美国人。发病通常在20至30 岁年龄，但是许多个别报道发病前的症状在儿童晚期或青春期早期。对 于男性和女性患症率类似；女性可能有更多的抑郁，而男性一生更多的 是躁狂性发作。碳酸锂是治疗双相型障碍的主要药物，尽管丙戊酸钠和奥氮平在治 疗急性躁狂症中同样有效，而拉莫三。秦在抑郁相是有效的。在急性躁狂 症中对碳酸锂的应答率为70至80%，有益作用出现于1到2周。锂在 预防再发性躁狂症中具有预防效果，并且次要地，在预防再发性抑郁症 中具有预防效果。锂治疗少有严重的副作用，但是常见较少的抱怨例如 胃肠不适、恶心、腹泻、多尿症、增加体重、斑渗、脱发和水肿。在急性躁狂症的治疗中，锂是以300mg bid或tid开始的，然后剂 量每2至3天增加300mg,达到血药浓度0.8至1.2meq/L。由于锂的治 疗作用可能要到治疗7至IO后才出现，辅助应用劳4立西泮或(每4h为1 至2mg)或clozepam(每4h为0.5至lmg)可有益地控制激动。抗精神病药 指明用于严重的激动的患者，此患者仅部分对苯并二氮杂罩类产生应 答。在对锂不耐受或其其应答弱的患者国，丙戊酸是一种可选方案。对 于经历快速循环(即每年发作4次以上)的患者或者存在混合型或烦躁不 安性躁狂的患者，丙戊酸比锂更好。震颤体重增加是最常见的副作用；肝毒性和胰腺炎是罕见的毒性。卡马西平和奥卡西平，其虽然未正式一皮 美国食品药品管理局(FDA)批准用于双相型障碍，在急性躁狂症的治疗中具有临床有效性。初步证据还显示，其它抗惊厥药例如levtiracetam、 唑尼沙胺和托吡酯可能具有某些治疗作用。双相型情绪障碍的复发性质迫使维持治疗。顺从性是一个常见的问 题，并且通常要求有关家庭成员参与和教育。努力辨别和改变心理^土会 因素(其可能触发发作)是重要的，因为其强调有规律的生活方式。对于 严重突破性抑郁的治疗，抗抑郁药有时是需要的，但通常应当在维持治 疗期间使用它们，因为有促成躁狂症的风险或者加速循环频率的风险。 用任何情绪稳定剂可能观察到随着时间的过去而失去疗效。在此情况 下，另选的药物或治疗通常是有帮助的。仍然需要提供躁狂症和/或双相型障碍的有效治疗方法。优选的，所 述双相型障碍的治疗包括抑郁症和躁狂症的治疗。更优选的，所述又又相 型障碍的治疗包括抑郁症、躁狂症和特征为所述障碍为循环的治疗。专利技术概述本专利技术涉及治疗躁狂症和/或双相型障碍的方法，该方法包括给予有 此需要的受试者治疗有效量的式(I)化合物—NR (i)^巾R1和R2各自独立地选自氢和〗氏级烷基；R选自氢和低级烷基；a是l-2的整数；々一 、o=s=o其中b是0-4的整数；并且其中c是0-2的整数; 每个RS独立地选自卣素、低级烷基和硝基；或其可药用盐。本专利技术进一步涉及治疗躁狂症和/或双相型障碍的方法，该方法包括: 给予有此需要的受试者治疗有效量的式(II)化合物<formula>formula see original document page 20</formula>(II)或其可药用盐。本专利技术进一步涉及治疗躁狂症的方法，该方法包括用治疗有效量的 至少一种抗精神病药物和如本文所述的式(I)或式(II)化合物共同治疗。本 专利技术进一步涉及治疗双相型障碍的方法，该方法包^^用治疗有效量的至 少一种抗抑郁剂和/或至少一种抗精神病药物和如本文所述的式(I)或式 (II)化合物共同治疗。本专利技术进一步涉及治疗双相型障碍的方法，该方法包括用治疗有效量的至少一种情绪稳定剂和如本文所述的式(i)或式(n) 化合物共同治疗。举例说明本专利技术是治疗躁狂症的方法，该方法包括给予有此需要的 受试者治疗有效量的上文所述任意化合物。举例说明本专利技术是治疗双相 型障碍的方法，该方法包括给予有此需要的受试者治疗有效量的上文所 述任意化合物。在一个实施方案中，本专利技术涉及躁狂症的治疗。在另一实施方案中， 本专利技术涉及双相型躁狂症的治疗。在另一实施方案中，本专利技术涉及^i相 型抑郁症的治疗。在另一实施方案中，本专利技术涉及双相型障碍的治疗。 在另一实施方案中，本专利技术涉及双极循环的治疗。在另一实施方案中， 本专利技术涉及与双相型障碍相关的抑郁症和躁狂症的治疗。在再另一实施 方案中，本专利技术涉及抑郁症、躁狂症和与双相型障碍相关的循环的治疗。 在再另一实施方案中，本专利技术涉及治疗包括循环稳定化的双相型障碍的 方法。因此在一个实施方案中，本专利技术涉及稳定双极循环的方法。专利技术详述本专利技术涉及治疗躁狂症和/或双相型障碍的方法，该方法包括给予有 此需要的受试者治疗有效量的式(i)化合物<formula>formula see original do本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗躁狂症的方法，该方法包括给予有此需要的受试者治疗有效量的式（Ⅰ）化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自氢和低级烷基；　Ｒ↑［４］选自氢和低级烷基；　ａ是１－２的整数；　＊＊＊选自　＊＊＊　其中ｂ是０－４的整数；并且其中ｃ是０－２的整数；　每个Ｒ↑［５］独立地选自卤素、低级烷基和硝基；　条件是当＊＊＊是＊＊＊或＊＊＊时，则ａ是１；　或其可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-12-19 60/751,493;US 2006-12-18 11/612,2221.治疗躁狂症的方法，该方法包括给予有此需要的受试者治疗有效量的式(I)化合物其中R1和R2各自独立地选自氢和低级烷基；R4选自氢和低级烷基；a是1-2的整数；选自和其中b是0-4的整数；并且其中c是0-2的整数；每个R5独立地选自卤素、低级烷基和硝基；条件是当是或时，则a是1；或其可药用盐。2、如权利要求l所述的方法，其中 R1和尺2各自独立地选自氢和低级烷基； R选自氢和低级烷基； a是1-2的整数；<formula>formula see original document page 3</formula>其中b是0-2的整数；并且其中c是O-l的整数； 每个RS独立地选自卣素、低级烷基和硝基； <formula>formula see original document page 3</formula> 时，则a是1; 或其可药用盐。3、如权利要求2所述的方法，其中 R1和R2各自独立地选自氢和^氐级烷基； W选自氬和低级烷基； a是1-2的整数；其中b是0-2的整数；并且其中c是0; 每个RS独立地选自卣素、低级烷基和硝基;条件是当\^/是 或其可药用盐。4、如权利要求3所述的方法，其中 R1和112各自独立地选自氢和〗氐级烷基； W选自氢和曱基； a是1-2的整数；时，则a是1: ^^乂选自2-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并[l,3]间 二氧杂环戊烯基)、2-(3,4-二氢-2H-苯并[l,4]二氧杂环庚烯基)、2-(2,3-二 氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯 基)、2-(6-氟-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并二氢吡喃基)、 2-(5-氟-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1,4] 二氧杂环己烯基)、2-(6-氯-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧杂环 己烯基)、2-(5-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯 基)、2-(8-氯-2,3-二氲-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)、2-(2,3-二氢-萘并 [2,3-b][l,4]二氧杂环己烯基)和2-(4-甲基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯 基)；条件是当V乂是2-(3,4-二氢-2H-苯并[l,4]二氧杂环庚烯基)时， 则a是1;或其可药用盐。5、如权利要求4所述的方法，其中 R1和R2各自独立地选自氢和曱基； W选自氢和甲基； a是1-2的整数；选自2-(苯并[l,3]间二氧杂环戊烯基)、2-(2,3-二氢-苯并[1,4] 二氧杂环己烯基)、2-(2,3_二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己 烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氲-苯并[1,4]二氧杂环己烯基)和2-(6,7-二氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)；或其可药用盐。6、权利要求l所述的方法，其中所述式(I)化合物选自(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺；和其可药用盐。7、 治疗躁狂症的方法，该方法包括给予有此需要的受试者治疗有 效量的选自(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺；和其可药用盐的化合物。8、 治疗躁狂症的方法，该方法包括给予有此需要的受试者治疗有 效量的式(II)化合物或其可药用盐。9、治疗双相型障碍的方法，该方法包括给予有此需要的受试者治 疗有效量的式(I)化合物#巾R1和R各自独立地选自氬和低级烷基;R选自氢和低级烷基；a是1-2的整数；<formula>formula see original document page 6</formula>其中b是0-4的整数；并且其中c是0-2的整数; 每个115独立地选自卣素、低级烷基和硝基；或其可药用盐。10、权利要求9所述的方法，其中R1和R2各自独立地选自氲和j氐级烷基;R选自氢和低级烷基；a是1-2的整数； 其中b是0-2的整数；并且其中c是O-l的整数; 每个R5独立地选自卣素、低级烷基和硝基；条件是当卜时，则a是1;或其可药用盐。11、如权利要求10所述的方法，其中 R1和R各自独立地选自氢和低级烷基; R选自氢和低级烷基； a是1-2的整数； 其中b是0-2的整数；并且其中c是O; 每个R5独立地选自卣素、低级烷基和硝基;条件是当V^/是 v 、o时，贝'J a是1;或其可药用盐。12、如权利要求11所述的方法，其中 R1和R各自独立地选自氢和低级烷基; W选自氢和曱基； a是1-2的整数；^^选自2-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并[l,3]间 二氧杂环戊烯基)、2-(3,4-二氢-2H-苯并[l,4]二氧杂环庚烯基)、2-(2,3-二 氢-苯并[l，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯 基)、2-(6-氟-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并二氢吡喃基)、 2-(5-氟-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氢-苯并[1,4] 二氧杂环己烯基)、2-(6-氯-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧杂环 己烯基)、2-(5-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氲-苯并[l,4]二氧杂环己烯 基)、2-(8-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基)、2-(2,3-二氢-萘并 [2,3-b][l,4]二氧杂环己烯基)和2-(4-曱基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯 基)；条件是当、乂是2-(3,4-二氢-2H-苯并[l,4]二...

【专利技术属性】
技术研发人员：VL史密斯斯温托斯基，AB赖茨，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]