癌症的分离的器官灌注联合治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于肿瘤和瘤转移治疗的联合疗法，包括在分离的器官灌注中联合给予整联蛋白配体（优选整联蛋白拮抗剂）和共治疗剂或者治疗形式，该共治疗剂或者治疗形式（例如是化疗剂和／或放射治疗）当与所述配体联合给予时具有协同效应。该治疗导致每一种治疗各自对肿瘤细胞增殖的抑制作用得到协同的潜在加强，从而产生比单独给予各个组分时更有效的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及肿瘤和瘤转移治疗的联合疗法，包括通过分离的器官灌注 联合给予整联蛋白配体和癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式，该癌症 共治疗剂或者其它癌症共治疗形式当与所述整联蛋白配体一起给予时，具 有加性效应或者协同效应，该癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式例如 是化疗剂、免疫治疗剂(包括抗体)、放射免疫缀合物和免疫细胞因子和/或 方文射治疗。该治疗优选导致每一种治疗各自对肺瘤细胞和肺瘤内皮细胞增 殖的抑制作用得到协同的潜在加强，从而产生比单独给予各个组分时更有 效的治疗，并且还优选比现有技术的组合更有效的治疗。
技术介绍
已知血管内皮细胞含有至少三种依赖RGD的整联蛋白，包括玻连蛋 白受体0^3或者01^5以皿原蛋白I型和IV型受体a'^和(i2l3层粘蛋 白受体(X6卩t和ot3Pi和纤粘蛋白受体ash (Davis等人，1993, J. Cell. Biochem. 51， 206 )。已知平滑肌细胞含有至少六种依赖RGD的整联蛋白， 包括avp3和avp5。使用对多种整联蛋白01或者P亚基具有免疫特异性的单克隆抗体进行体外细胞li着抑制，提示在包括微血管内皮细胞的多种细胞类型的细胞縣着过程中涉及玻连蛋白受体avp3( Davis等人，1993，丄Cell. Biol. 51， 206 )。 整联蛋白是一类细胞受体，已知该受体结合胞外基质蛋白质并介导细 胞-胞外基质和细胞-细胞相互作用(一般称为细胞黏着事件)。整联蛋白 受体构成一个具有相同结构特征的蛋白质家族，该结构特征是由a和p亚 基形成的非共价结合的异二聚体糖蛋白复合物。目前已知玻连蛋白受体(以其优选结合玻连蛋白的最初特征命名)指四种不同的整联蛋白，命名为otv卩n av|33， 0^5和0^8。 avj5,结合纤粘蛋白和玻连蛋白。0^|53结合大量的 配体，包括血纤蛋白，凝血因子I,层粘蛋白，血小板反应蛋白，玻连蛋 白和冯维勒布兰德因子(von Willebrand，s factor) 。 0^5结合玻连蛋白。 显然存在具有不同生物学功能的不同整联蛋白，和具有相同的生物学特异 性和功能的不同整联蛋白和亚基。对于许多整联蛋白，配体中一个重要的 识别位点是Arg-Gly-Asp (RGD)三肽序列。发现RGD存在于所有的上 述玻连蛋白受体整联蛋白的配体中。已经鉴定了 (M53对RGD进行识别的 分子基础(Xiong等人，2001 ) 。 RGD识别位点可以通过含有RGD序列 的线性和环状(多)肽模拟。已知这样的RGD肽分别是整联蛋白功能的 抑制剂或者拮抗剂。然而值得一提的是，基于RGD肽的序列和结构，抑 制的特异性可以被改变以靶向特异的整联蛋白。多种具有不同整联蛋白特 异性的RGD多肽已经被公开，例如Ch园h，等人，1989， Cell 58， 945， Aumailley等人，1991， FEBS Letts. 291, 50，以;Sy/^开在大量专利申请和 专利(例如US专利4，517,686、 4，578，079、 4,589,881、 4,614,517、 4,661,111、 4,792,525; EP 0770 622 )。新血管的生成，或者血管发生，在恶性疾病的 发展中发挥重要的作用，并且其已经引起了开发抑制血管发生的活性剂的 极大兴趣。然而，尽管在研究、临床试验和市场上存在多种使用可能的血管发生 抑制剂的联合治疗，但是这些治疗的结果不是十分有成效。因此，本领域 仍然存在开发新的联合的需要，该联合显示出增加的疗效和降低的副作用。目前已知肿瘤的脉管结构不同于健康组织的脉管结构。该脉管结构是 胂瘤所特征性的并且不同于健康组织的稳定、休眠的脉管结构。其特征经 常是a-v-整联蛋白系列的特定细胞黏着分子(特别是(xvp3和av(35)的增加 的表达和致敏(priming)。激活后，这些整联蛋白增强细胞对驱动血管发生 的生长因子的响应，该生长因子例如是VEGFA和FGF2: VEGFA最初被 命名为血管通透性因子，并且其通过SRC激酶途径起增加局部血管通透性 的作用。VEGRF2当被激活时增加avP3整联蛋白的活性。软组织肉瘤和恶性黑素瘤经常转移到周围的肢体并需要外科手术干预。肝细胞癌(HCC)在M中国家是个主要的问题，并且在发达国家是 一个日益增加的问题。引发剂经常是病毒(象丙型肝炎病毒)。目前没有 对HCC的有效治疗，也没有对^:的软组织肉瘤或者恶性黑素瘤的非手 术选择。然而，目前针对*的恶性黑素瘤、软组织肉瘤和/或乳腺癌的实 验性临床救援疗法，以及对HCC的局部治疗，涉及使用高浓度的烷化细 胞毒性剂(例如苯丙氨酸氮芥)对器官或者肢体的分离灌注(例如肝脏 (IHP))。然而，这种治疗的疗效是低的。其仅仅具有弱的援救效果， 并且可以与针对软组织肉瘤和^i:的恶性黑素瘤在分离的肢体灌注中使用 的相似方案相比。转移过程是个多步骤的事件并且代表癌症最可怕的方面。诊断时，癌 症时常处于其自然进程的非常晚期阶段，并且转移是通常事件。事实上， 在临床诊断时，大约30%的患者具有可检测的转移，并且还有30%的患者 具有隐藏的转移。转移可以被播散并且它们可以同时侵扰不同的器官或者 局限于特定的器官。在局部疾病的情况下，外科手术是治疗的选择，但是 复发和预后取决于许多条件，例如可切除性、患者临床状况和转移的数目。切除之后，经常会复发，表明在诊断的时候已存在微小转移灶。全身 性化疗是理想的设置，但仅有极少的患者可以通过该方法被治愈，并且大 多数的全身性化疗以失败而告终。许多生理屏障和药物动力学参数有降低 其疗效的作用。相比较于区域性化疗，全身性化疗具有有限的益处。区域性化疗在于 分离的解剖学区域，以及通过使用高剂量的化学治疗对该区域进行处理而 无全身性毒性或者有最小的全身性毒性。已经使用区域性化疗的典型适应 症M体、肺、肝、胸膜、盆腔和胰。该方法对于所有的器官是相同的， 在于连续的不同步骤。第一步是外科手术分离该器官；第二步是保持对器 官的灌注。简而言之，该灌注通过回路而被维持，该回路由流出和流入导 管、管道系统、滚动泵、储池、热交换器和氧合器组成。经常施用高热疗法(hyperthermia)以增加肿瘤细胞对于抗肿瘤剂的敏感性，以杀死更多 的胂瘤细胞，并且由此降低复发。除了肢体(对于其，目前分离的化学高 热疗法(chemohyperthermia )是被接受的治疗)，使用灌注化学高热疗 法实际治疗的器官是肺、胸膜和肝。对于所有的癌症类型，除了J^巴结， 肺是转移涉及的最常见位点。肺转移发生在诊断为癌症的50%的患者中。 回顾性和前瞻性研究证明在选定的患者中以侵入性手段实施的外科手术切除是治疗的选择。然而，存在技术上和临床上的局限性。具有不可切除的 肺转移的患者是进行分离的肺灌注化学治疗的候选者。如上所述，这导致 更有效的向肺组织递送药物。动物研究已经证明相比较于全身性化疗，灌 注技术的优越性。Johnston和Ratto研究组使用顺柏并证明高浓度的药物 存在于患病的肺中(MR. Johnston, RF. Minchen和CA Dawson,在具 有不能切除的转移性肉瘤的患者中肺灌注化疗剂到肺或者弥散的细支气管 肺泡癌中，，(Lung perfus本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于时控和联合使用的联合治疗单元，其以联合治疗形式用于通过分离的器官灌注治疗癌症，该单元包含：　ａ）含有至少一种特定的整联蛋白配体的组合物，该单元还包含　ｂ）至少一种不同于ａ）的至少一种特定整联蛋白配体的其它癌症共治疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2006-1-18 06001049.31.用于时控和联合使用的联合治疗单元，其以联合治疗形式用于通过分离的器官灌注治疗癌症，该单元包含a)含有至少一种特定的整联蛋白配体的组合物，该单元还包含b)至少一种不同于a)的至少一种特定整联蛋白配体的其它癌症共治疗剂。2、 根据权利要求l的单元，其中该分离的器官选自肝、肺、肾、盆腔、 胸膜、胰和肢体。3、 根据权利要求2的单元，其中该分离的器官;Ot，并且该待治疗的 癌症是肝细胞癌。4、 根据前述权利要求中任一项的单元，其中该癌症共治疗剂是放射治疗。5、 用于治疗癌症的方法，其特征在于通过分离的器官灌注，使用治疗 有效量的至少一种整联蛋白配体和不同于所述至少一种特定整联蛋白配体 的其它癌症共治疗剂，治疗有此治疗需要的受试者。6、 根据权利要求5的方法，其中该分离的器官选自肝、肺、肾、盆腔、 胸膜、胰和肢体。7、 根据权利要求6的方法，其中该分离的器官是肝，并且该待治疗的 癌症是肝细胞癌。8、 用于在分离的器官灌注中治疗癌症的套组，包含如下独立的剂量形式a) 治疗有效量的至少一种整联蛋白配体，和一一当下面的至少一种 其它癌症共治疗剂不是i欠射治疗时一一b) 治疗有效量的至少一种不同于a)的至少一种特定整联蛋白配体的 其它癌症共治疗剂。9、 根据权利要求8的套组，该至少一种其它的癌症共治疗剂是放射治疗。10、...

【专利技术属性】
技术研发人员：S戈德曼，M格雷尔，TLM滕哈根，AMM埃格蒙特，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]