西布曲明芳香族有机酸盐及其制备方法技术

本发明专利技术涉及西布曲明（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）芳香族有机酸盐，以及这种盐的制备方法。本发明专利技术用西布曲明盐酸作为起始原料，将其加入到苛性碱水溶液中反应一段时间后用乙醚提取，再干燥浓缩，得到白色固体状的西布曲明游离碱。然后用西布曲明游离碱、海苯赛忒或其衍生物分别配成有机溶液，将这两种溶液在室温下混合、搅拌、反应，析出白色结晶后再过滤、干燥，即得西布曲明芳香族有机酸盐（其结构式Ⅳ）。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及西布曲明(Sibutramine)与有机酸作用所形成的盐，尤其是西布曲明与一类芳香族有机酸作用而形成的盐，以及这种盐的制备方法。
技术介绍
式I所示结构的化合物对生物体具有医学功效，根据R1、R2两个基团的不同，可以形成一系列化合物。当R1、R2都为甲基时，就成为“N，N-二甲基-1--3-甲基丁胺”，该化合物的英文名称为“Sibutramine”，本申请将其翻译为“西布曲明”，其结构如式II所示。 英国专利说明书2098602说明了式I化合物及其盐在抑郁症治疗中的制备和应用；欧洲专利号282206说明了式I化合物及其盐在治疗帕金森氏病中的应用；中国专利申请(申请号97199787.X，公开号CN1237905A)说明了式I化合物及其盐在预防糖尿病中的应用；美国专利4939175说明了式II化合物及其盐在治疗大脑功能障碍中的应用。本领域内的技术人员可以理解，无论是式I所示的一类化合物，还是式II所示的一种具体的化合物，它们都能够以与药学上可接受的酸作用而形成的盐的形式存在，而且，实际应用时大都以这些盐的形式出现。对此，前人在这方面已经做了大量的工作，西布曲明与各种酸作用形成的“盐”主要有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、苯醛酸盐，以及与氨基酸(如谷氨酸)形成的盐。不同的盐可以产生不同的药效，有时药效相近，有时药效迥异。可以说，人们对于含有式I或式II结构的化合物及其盐的研究从来就没有停止过。在已研究的各种“盐”当中，N，N-二甲基-1--3-甲基丁胺盐酸盐(即西布曲明盐酸盐)最容易制备，应用得也最为广泛。根据GB2098602描述，制备得到的西布曲明盐酸盐具有吸湿性。由于“每一剂型中所含活性组份的量应该相同”是药物制剂的一条基本要求，能从环境中吸水的活性组份很难达到这一要求，所以人们在制备药物制剂时不愿使用吸湿性原料。像西布曲明盐酸盐这种吸湿性原料直接用于制备药物制剂时，工艺上很难处理。PCT申请案WO88106444认为，西布曲明的单水合盐酸盐是治疗帕金森氏病时的最佳组合形式，CN86108547A对西布曲明盐酸盐一水合物的制备方法也已进行了描述，目前上市的制剂药物都是以该形式作为药物原料。尽管在这些方面人们已经取得了一定的成绩，但是，关于西布曲明与芳香族有机酸作用形成应用效果更好的盐，人们的研究程度仍然非常有限。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的西布曲明芳香族有机酸盐，以及这种盐的制备方法。这种西布曲明芳香族有机酸盐是一种非吸湿性活性物质，可以用于制备新的药用组合物，对一些疾病的防治能够起到好的效果。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现一种西布曲明芳香族有机酸盐，所述的芳香族有机酸是Hibenzate(本申请中翻译成“海苯赛忒”，其结构见式III)或者其衍生物；所述的西布曲明芳香族有机酸盐是海苯赛忒或其衍生物与西布曲明母体作用而形成的盐，其结构如式IV所示。 上述的西布曲明芳香族有机酸盐的制备方法，按照以下步骤制备第一步，制备西布曲明游离碱在装有温度计的反应瓶中，加入氢氧化钠NaOH和蒸馏水，待NaOH完全溶解后，在15～35℃条件下加入西布曲明盐酸盐，西布曲明盐酸盐与NaOH的摩尔比为1∶1～1∶8，保持温度在20～28℃，搅拌反应0.5～4hr，然后用乙醚提取两次，每次使用的乙醚与西布曲明盐酸盐的摩尔比为80∶1～250∶1，合并两次提取所得到的乙醚层，再向该乙醚溶液中加入蒸馏水，搅拌清洗、静置分离，重复该清洗过程，直至洗液呈弱碱性，最后，用无水硫酸镁MgSO4干燥乙醚层0.5～4hr，过滤浓缩即得白色固体状西布曲明游离碱；第二步，制备西布曲明芳香族有机酸盐按照每毫升有机溶剂中加入0.01～0.5克西布曲明游离碱、0.01～1克海苯赛忒或其衍生物的比例，分别配制西布曲明游离碱和芳香族有机酸的有机溶液，再按海苯赛忒或其衍生物与西布曲明游离碱的摩尔比为10∶1～1∶10的用量，将配得的芳香族有机酸的有机溶液加入到西布曲明游离碱的有机溶液中，室温搅拌0.5～2hr，有大量白色结晶析出，过滤、干燥，即得权利要求1所述的西布曲明芳香族有机酸盐。本专利技术的目的还可以通过以下优选技术方案来进一步实现前述的西布曲明芳香族有机酸盐，其中所述的有机酸盐为光学左旋结构和/或右旋结构。前述的西布曲明芳香族有机酸盐，其中式IV中基团R1、R2、R3和R4是氢原子、羟基或者含有1～3个碳原子的烷基。前述的西布曲明芳香族有机酸盐，其中式III中R1、R2、R3和R4都是氢原子，所述的芳香族有机酸即为海苯赛忒，所述的有机酸盐的结构如式V所示。 前述的西布曲明芳香族有机酸盐的制备方法，所述的芳香族有机酸是海苯赛忒，所述的西布曲明芳香族有机酸盐是西布曲明海苯赛忒盐。前述的西布曲明芳香族有机酸盐的制备方法，其中在制备西布曲明游离碱过程中，反应温度为22～25℃。前述的西布曲明芳香族有机酸盐的制备方法，其中在制备西布曲明芳香族有机酸盐过程中，有机溶剂是低沸点易挥发的醇类、酮类或醚类有机溶剂，优选甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙醚或异丙醚，最优选丙酮。采用本专利技术技术方案可以起到如下技术效果(1)获得了非吸湿性活性物质-N，N-二甲基-1--3-甲基丁胺芳香族有机酸盐，尤其是西布曲明海苯赛忒盐。(2)提供了制备上述一类化合物的方法，该方法原料易得，制备条件不苛刻，产品收率和纯度均较高。(3)获得的西布曲明芳香族有机酸盐可以用于制备新的药用组合物，对一些疾病的防治能够起到好的效果，进一步发展了西布曲明的医学应用。附图说明图1是本专利技术制备方法第一步所得到的西布曲明游离碱的红外分析图谱。图2是本专利技术化合物西布曲明海苯赛忒盐的质谱分析图(MassSpectrum，简称MS)。图3是本专利技术化合物西布曲明海苯赛忒盐的红外分析图谱。图1和图3两张红外分析图谱中横坐标是波数，单位是cm-1；纵坐标是透光率，单位是％。图2质谱图中横坐标是离子的质荷比m/z，纵坐标是离子的丰度，单位是％，以最高峰作为基本峰，规定其丰度为100％，其它峰用相对值表示。具体实施例方式本专利技术以前人对西布曲明及其盐的研究成果为基础，开发研究出一类新的西布曲明芳香族有机酸盐。专利技术用西布曲明盐酸盐作为起始原料，将其加入到苛性碱水溶液中，投料摩尔比为盐酸盐∶NaOH＝1∶1～1∶8，反应一段时间后用乙醚提取，再干燥浓缩，得到白色固体状的西布曲明游离碱。然后，将西布曲明游离碱以及海苯赛忒或其衍生物，分别溶于有机溶剂配成溶液，再将这两种有机溶液在室温下混合、搅拌，反应0.5～2hr后析出白色结晶，过滤、干燥即得西布曲明芳香族有机酸盐。在游离碱的制备过程中，反应温度为室温，最好为22℃～25℃；在制备海苯赛忒盐时，有机溶剂选择低沸点易挥发的醇类、酮类、醚类溶剂，具体为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙醚或者异丙醚等，尤以丙酮为佳。对于中间产物“西布曲明游离碱”和最后产物“西布曲明芳香族有机酸盐”，可以使用熔点测定、红外或者质谱等分析手段，确定其结构的正确性。下面以海苯赛忒为例，结合说明书附图对本专利技术作更为具体的描述〖1〗西布曲明游离碱的制备在装有温度计的500ml反应瓶中，加入8克本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西布曲明芳香族有机酸盐，其特征在于：所述的芳香族有机酸是海苯赛忒（Ｈｉｂｅｎｚａｔｅ）或其衍生物，所述的西布曲明芳香族有机酸盐是海苯赛忒或其衍生物与西布曲明母体作用而形成的盐，其结构如式Ⅳ所示。＊＊＊（Ⅳ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：舒亮，顾瑜，顾善修，
申请(专利权)人：苏州市玮琪生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]