包含肠溶包衣的可促进药物释放的固体剂型制造技术

本发明专利技术涉及包含下列的固体剂型：内包衣，其位于包含药学活性组分的核与外肠溶包衣之间；其中所述内包衣包含部分中和的阴离子型聚合材料，和至少一种具有２至１６个碳原子的羧酸、其盐或所述酸和其盐的混合物；其中所述外包衣包含阴离子型聚合材料，与内包衣的材料相比，其较少或根本不被中和。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明包含肠溶包衣的可促进药物释放的固体剂型 本专利技术涉及包含肠溶包衣的可促进药物释放的固体剂型。
技术介绍
人们设计了肠溶包衣的产品，使其在胃中保持完整无损，而后在肠管中释放活性物质。肠溶包衣可以施用于固体剂型，例如颗粒剂、丸剂、胶囊或片剂。肠溶包衣的目的是通过防止对酸或胃酶不稳定的药物的裂解，保护胃免于活性化合物例如阿司匹林的刺激，或提高药物生物利用率。肠溶包衣已经发展了一个世纪以上。第一个真正的肠溶包衣据信是由Unna在1884年使用角蛋白做成的。一些以前的包衣依赖于膜在小肠中的酶破坏或乳化效应，例如，基于硬脂酸的肠溶膜。 几乎所有目前使用的肠溶性材料是包含可电离羧基的合成的或改性的天然聚合物。在低pH值的胃环境中，羧基保持非离子化，并且聚合物包衣保持不溶解。在肠管中，pH值提高至5和5以上，使聚合物包衣材料上的羧基离子化，聚合物包衣分解或溶解，释放它们的内含物。基于肠溶包衣的目的，理想的肠溶包衣应该具有下面的性能1.只要剂型保留在胃中，必须抵御在胃中的崩解或溶解；2.在小肠中必须快速地溶解或分解；3.在储存期间必须是物理上和化学上稳定的；4.必须是无毒的；5.必须容易用作包衣；6.必须经济。 表1显示了用于上部小肠药物释放的一些通常使用的肠溶包衣材料。 人们通常认为，肠溶包衣的剂型(用低溶解阈值pH值的聚合物例如聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素或 100-55包衣进行包衣的)在小肠入口处可快速地崩解，然而，情况不是这样的。 实际上，在肠溶包衣的体外和体内性能之间有差异。对于那些肠溶包衣的剂型(用低溶解阈值pH值的聚合物包衣)，在模拟肠内pH值的条件下，总是在几分钟之内快速地发生体外崩解。另外，体外溶解研究通常要求当肠溶包衣的产品处于pH6.8的缓冲液中时，在45min之内应该释放80％以上的药物，但在大多数情况下，溶解时间远远短于该时间。然而，在肠溶包衣剂型的体外溶解数据和体内性能之间存在主要的差异。胃排空之后，对于肠溶包衣的产品，可能需要2小时或1-2小时或更多时间来进行崩解。 因为小肠内的运送时间是3-4小时左右，因此，从这种肠溶包衣剂型中崩解和药物释放将出现在小肠的末梢。在某些情况下，从肠溶包衣剂型中延迟释放药物可能导致无效的药物疗法。例如，酶补充构成了治疗患有囊性纤维化(CF)的那些患者的胰腺机能不全的初级方法。与健康的人们相比较，由于患有CF的患者饭后具有较低的十二指肠pH值，在胃排空之后，从常规肠溶包衣剂型中释放酶需要大约100min。将该释放时间与常见的小肠运送时间进行比较，似乎一半有用的食糜和酶之间的接触时间损失掉了，导致不充分的酶效果。另外，对于许多活性物，吸收的最佳位点是小肠的上部。在常规肠溶包衣制剂中，药物延迟释放至小肠远端可能降低这些药物的生物利用率。例如，左旋多巴的生物利用率可以通过在小肠的上部加载高浓度药物而得到改善。因此，在小肠入口处可立即将药物释放的肠溶包衣系统是高度合乎需要的。就快速起效而言，这种系统对全部小肠吸收的药物也是有益的。 文献WO 2007/006353公开了使用部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(包含经快速聚合的25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯单元，和带有阴离子基团的5至75％重量的(甲基)丙烯酸酯单元，其中至少4％被碱中和)来制备拥有活性物质的药物，该药物拥有包含活性物质的核，并且用部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物进行包衣。在活性物质可充分溶解和稳定的pH值下，所述药物在30分钟内将至少30％的包含在其中的活性物质释放，并且在该pH值下，用未中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯聚合物包衣的相应药物只能将少于10％的包含在其中的活性物质释放。 文献US 2005/0271778描述了制备药物的方法，其中，在包含阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的胃耐受性固体剂型的情况下，为保护包含在核中的酸敏感性活性物质，施加所述聚合物以形成跨越包衣厚度的阴离子基团中和度的梯度。在包衣的内区中，将聚合物的阴离子基团中和，以保护对酸敏感的活性物质。向着包衣的外区来降低中和度，以便获得固体剂型的胃耐受性。在包含阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的碱敏感性固体剂型的情况下，为了保护碱敏感性活性物质，应用所述阳离子聚合物，在阳离子基团的中和度方面形成跨越包衣厚度的梯度。在包衣的内区中，将聚合物的阳离子基团中和，以保护对碱敏感的活性物质。向着包衣的外区，降低阳离子基团的中和度。然而，该文献没有给出如何加快活性物质释放速度的任何建议。 文献US 2004/0028737描述了对酸不稳定药物的经肠溶包衣的稳定型口服药物组合物，其中肠溶包衣是双层，具有跨越其厚度的pH梯度，包括中性或接近中性pH7至7.5的内层和酸性pH2至6的外层。该文献的意图是获得酸敏感性药物的稳定性。该文献没有给出如何加快活性物质释放速度的任何建议。 文献WO 2005/044240描述了酸敏感性兰索拉唑的稳定制剂，其中用包含碱性试剂的包底衣(subcoating)将包含兰索拉唑的基材进行包衣，肠溶包衣在该包底衣之上。该文献进一步公开了作为碱性试剂使用有机碱式盐，例如硬脂酸钠，或无机碱式盐，例如碳酸氢钠，或不是水溶性的其它无机碱式盐。这种工艺水平的意图还是获得酸敏感性药物兰索拉唑的稳定性。该文献没有给出如何加快活性物质释放速度的任何建议。 设计这种工艺水平的肠溶包衣的产品，使其在胃中完整无损，而后在肠管上部中释放活性物质。实际观察到的是，具有该工艺水平的肠溶包衣的固体剂型，不能在小肠入口处快速地崩解。因为小肠内的运送时间是3至4小时左右，因此，从这种肠溶包衣剂型中崩解和药物释放将会出现在小肠的远端。然而，从肠溶包衣剂型中药物释放的这种延迟，可能导致无效的药物治疗。 由此，存在的目标是提供具有肠溶包衣的固体剂型，其可在小肠入口处更快速地崩解，意味着，当从胃(具有大约1至3.5的pH值)移动到肠管入口(具有大约5.5至7.0的pH值)时，在更早的时间点崩解(相比于具有6.0至7.5pH值的小肠的更远端部分)。 本专利技术的目的 本专利技术的目的是提供具有肠溶包衣的固体剂型，其中相比于目前工艺水平的固体剂型，在较低pH值下，药物释放更快。因此，该目的是配制可以以加快方式释放所包含活性组分的药物。 本专利技术概述 通过包含下列的固体剂型解决该目的 内包衣，其位于包含药学活性组分的核与外肠溶包衣之间； 其中所述内包衣包含部分中和的阴离子型聚合材料，和至少一种具有2至16个碳原子的羧酸、其盐或所述酸和其盐的混合物； 其中所述外包衣包含阴离子型聚合材料，与内包衣的材料相比，其较少或根本不被中和。 本专利技术提供了肠溶包衣的固体剂型。作为肠溶包衣固体剂型，按照本专利技术的剂型是胃耐受性剂型，并且显示，经过至少120min，少于10％的药物释放在模拟胃液中(按照USP 28)。例如，可以在pH1.2的盐酸溶液中进行这种显示胃耐受性的试验。 详细地说，本专利技术的肠溶包衣固体剂型是耐酸的(胃耐受性)，并且显示了少于10％的药物释放，并且优选，在将它例如放入较高pH值例如pH5.6的磷酸盐缓冲液中之前，在pH1.2的盐酸溶液中经过至少120min基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体剂型，其包含：　　内包衣，其位于包含药学活性组分的核与外肠溶包衣之间；　　其中所述内包衣包含部分中和的阴离子型聚合材料，和至少一种具有２至１６个碳原子的羧酸、其盐或所述酸和其盐的混合物；　　其中所述外包衣包含阴离子型聚合材料，且其与内包衣的材料相比较少或根本不被中和。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘方，AW巴斯特，R理兹欧，HU皮特瑞忒，C枚尔，M达姆，
申请(专利权)人：赢创罗姆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]