本发明专利技术公开式（Ⅰ）的化合物，或其立体异构体、互变异构体，或可药用的盐或溶剂合物，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１４、Ｗ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ａ及ｂ如说明书中所述。也公开抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，治疗心血管疾病、认知疾病、神经变性疾病及其它生物过程和适应症的方法。也公开组合治疗方法及组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及天冬氨酰蛋白酶(aspartyl protease)抑制剂；包含所述化合 物的药物组合物；其在治疗心血管疾病、认知及神经变性疾病 (neurodegenerative diseases)中的用途以及其作为人类免疫缺陷病毒、痴原 虫蛋白酶(plasmepsin)、纟且织蛋白酶D(cathepsin D)及原虫酶(protozoal enzyme)的抑制剂的用途。
技术介绍
迄今为止已知存在多种天冬氨酰蛋白酶，包括胃蛋白酶A(pepsinA) 和C、肾素(renin)、 BACE、 BACE2、 Napsin A及组织蛋白酶D,其与病 理学病状有关。已良好地明确了肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)在调节血压及流体电解质中的作用(Oparil, S, etal. N Engl J Med 1974; 291:381-401/446-57)。八肽血管紧张素II是一种强效的血管收缩 剂和用于刺激肾上腺醛固酮分泌的刺激剂，其由前体十肽血管紧张素I加 工而成，该前体又由血管紧张素原通过肾素酶加工而成。也发现血管紧张 素II在血管平滑肌细胞生长、发炎、反应性氧类产生和血栓形成中起作用 并影响动脉粥样化形成和血管损伤。临床上已熟知经由血管紧张素I转化 的拮抗作用来中断血管紧张素II产生的益处，且市场上存在许多ACE抑 制剂药物。阻断血管紧张素原向血管紧张素I的早期转化，例如抑制肾素 酶，被预期具有类似但不相同的作用。因为肾素是天冬氨酰蛋白酶，而该 酶的唯一天然底物(natural substmte)是血管紧张素原，所以人们相信经由它 的抑制来控制高血压和由血管紧张素II调节的相关症状将存在更少副作 用。另一种蛋白酶，组织蛋白酶D,与溶酶体的生物合成(lysosomal biogenesis)和蛋白质寻靶(protein targeting)有关，并且也可能与肽片段的抗 原加工和呈递有关。其已与多种疾病相关，包括阿尔茨海默氏病 (Alzheimer's Disease)、结締组织病、肌肉萎缩症和乳腺癌。阿尔茨海默氏病(AD)是最终导致死亡的进行性神经变性疾病。疾病进 展伴随着和记忆、推理、定向及判断有关的认知功能的渐进丧失。包括混乱、忧郁及攻击的行为变化也表现为疾病进展。认知和行为功能障碍祐:认为是由海马区及大脑皮质中的神经元功能改变和神经元丟失所致。现行AD疗法为治标性治疗，其虽然可以改善认知及行为障碍，但并不阻止疾病进展。因此对中止疾病进展的AD治疗仍然存在医疗需要。AD的病理学特点是细胞外p-淀粉样蛋白(AP)斑块的沉积和由异常磷酸化蛋白T(tau)组成的细胞内神经原纤维缠结。患有AD的个体在已知对记忆和认知重要的大脑区域中表现特有A卩沉积。人们认为A卩是神经元细胞丟失和与认知及行为衰退相关的功能障碍的基本病原体。淀粉样蛋白斑块主要由包含40-42个氨基酸残基的A卩肽组成，其由淀粉样前体蛋白(APP)加工而成。通过多种不同的蛋白酶活性加工APP。由(3-分泌酶在对应于A|3的N末端的位置裂解(deavage)APP,以及丫分泌酶活性在C末端裂解APP,从而得到A卩肽。APP也受到a分泌酶活性裂解而产生被称为可溶性APP的分泌型、非淀粉样蛋白生成(non-amyloidogenic)片段。被称为BACE-1的天冬氨酰蛋白酶已被确认为造成APP在对应于A卩肽的N末端的位置裂解的p-分泌酶活性。越来越多的生化及遗传证据证明A卩在AD病源学中的主要作用。例如，已证实A卩在体外和被注入啮齿动物大脑中时对神经元细胞有毒性。此外，已知早发型AD的遗传形式，其中存在APP或早老蛋白(presenilin)的明显突变。这些突变增加了 A卩的产生，并且被认为是AD的病因。由于A(3肽的形成是(3-分泌酶活性的结果，故抑制BACE-1应该可抑制A(3肽的形成。因此抑制BACE-1是用于治疗AD以及其它由A卩斑块沉积所引起或与之相关的i人知和神经变性疾病的治疗方法。青光眼作为世界上失明的主要起因，是另一神经变性疾病的实例，其中A卩可能起着致病作用。青光眼通常与高眼内压(intraocular pressure, IOP)有关。众所周知升高的IOP会导致对视网膜神经节细胞(retinal ganglion cellRGC)的不可逆破坏。然而，青光眼损伤在具有正常化IOP患者中的存在已使不断增长的研究集中在对IOP调节的替代性策略上。最近证据显示，粑向与阿尔茨海默氏病相关的A|3沉积可在青光眼治疗中提供治疔途径。例如，Guo等人^^导了来自青光眼动物(大鼠^莫型的证据，该证据支持A卩与青光眼诱发的RGCs凋亡有关，并证实使用(3-分泌酶抑制剂和靶向A卩路径多个阶段的其它试剂提高神经保护方法治疗青光眼的可能性。Guo等人，PNAS, vol. 104, no. 33, pp, 13444-13449, Aug. 2007。31还认为A卩在祐L诊断可能患有阿尔茨海默氏病、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)和唐氏综合征(Down's syndrome)的患者的受损嗅觉功能中起着致病作用。Getchell等人，Neurobiology of Aging, 24 (2003) 663-673。 Bacon等人，AnnNYAcadSci 2002; 855:723-31。 Crino等人，Ann Otol RhinolLaryngol 1995; 104:655-61。 Davies等人，Neurobiol Aging 1993; 14:353-7。Devanand等人，Am J Psychiatr 2000; 157:1399-405。 Doty等人，Brain ResBull 1987; 18:597-600。人类免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(acquired immunedeficiency syndrome, AIDS)的病原体。临床上已证明作为HIV天冬氨酰蛋白酶的抑制剂的化合物比如巧l咮那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)和沙喹那韦(saquinavir),导致病毒载量降低。因而，预期此处所述的化合物将对AIDS的治疗有用。传统上，研究者的主要目标一直是HIV-1蛋白酶，该酶是与肾素有关的天冬氨酰蛋白酶。此外，人类T细胞白血病病毒I型(HTLV-I)是临床上与成人T细胞白血病及其它慢性疾病相关的人类反转录病毒。和其它反转录病毒一样，HTLV-I需要天冬氨酰蛋白酶来加工病毒前体蛋白而产生成熟病毒体(virion)。这使得该蛋白酶成为抑制剂设计时的吸引人的目标。(Moore等人，Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatmentof HTLV-I Infection 55th Southeast Regional Meeting of the AmericanChemical Society, Atlanta, GA， US November 16-19， 2003 (2003), 1073。CODEN; 69EU本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有结构式（Ⅰ）的化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 或其立体异构体、互变异构体，或可药用的盐、溶剂合物或前药，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、环Ａ、ｂ、Ｙ、Ｘ、Ｖ和Ｒ↑［１４］各自独立地选出 ，且其中： 式（Ⅰ）中的虚线（＊）表示单键或双键； ｂ为０至１的整数； ｐ为０至５的整数； ｑ为０至２的整数； ｒ为０至２的整数； 环Ａ与Ｘ和Ｙ一起形成单环或多环的４－１２元亚环烷基、亚环烯基、亚杂环烷基或亚杂环烯基，其 中，所述亚杂环烷基或亚杂环烯基的一个或多个杂原子独立地选自－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－和－Ｎ（Ｒ↑［５］）－； 或环Ａ与Ｘ和Ｙ一起形成单环或多环的４－１２元亚芳基或亚杂芳基； Ｗ为－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２ ］－、－Ｃ（Ｏ）－或－Ｏ－； Ｘ和Ｙ独立地为－Ｎ－或－Ｃ（Ｒ↑［１４］）－； 或Ｘ和Ｙ一起形成－Ｃ＝Ｃ－； Ｖ为键、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ↑［５］）－或－Ｃ（Ｒ↑［１４］）（Ｒ↑［１４ａ］）－； 或Ｖ和Ｘ一起形成－Ｃ＝Ｃ－ 、－Ｎ＝Ｃ－或－Ｃ＝Ｎ－； 或Ｖ与Ｖ所连接的相邻碳一起形成－Ｃ＝Ｃ－、－Ｎ＝Ｃ－或－Ｃ＝Ｎ－； 前提条件是Ｙ、Ｘ、Ｖ与邻接于Ｖ的碳之间不存在累积双键； 各Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］各自独立地选自Ｈ、烷基、芳烷基、杂 芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、－ＯＲ↑［１５］、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＮＲ↑［１１］）Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９ａ］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［９ａ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ａ］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］）、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］）、－ＮＯ↓［２］、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［９］）↓［２］和－Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］），前提条件是Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］不同...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱昭宁，A史丹佛，李国青，M曼德，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。