用甲硅烷基试剂由哌啶酮合成不饱和哌啶制造技术

经Ｓｈａｐｉｒｏ反应和与有机卤化物的钯催化的交叉偶联反应，由哌啶酮通过甲硅烷基哌啶试剂，合成不饱和哌啶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2006年12月20日提交的美国临时专利申请序列号60/875,926的权益，其通过引用结合到本文中。专利
本专利技术涉及由哌啶酮通过甲硅烷基试剂制备不饱和哌啶的新方法。使用Shapiro和与有机卤化物的钯催化的交叉偶联反应。
技术介绍
本专利技术提供由哌啶酮通过甲硅烷基试剂以Shapiro反应和与有机卤化物如芳基碘和芳基溴的钯催化的交叉偶联反应制备不饱和哌啶如3，4-不饱和4-芳基哌啶的新方法。本专利技术实施方案提供用1-苯甲基-4-哌啶酮通过Shapiro反应制备苯甲基保护的3，4-不饱和哌啶的合成方法，所述3，4-不饱和哌啶包含芳基二烷基烯基甲硅烷部分，如苯甲基二甲基烯基甲硅烷部分。这种甲硅烷基哌啶很容易与各种有机卤化物如芳基碘和芳基溴发生钯催化的交叉偶联反应，以产生3，4-不饱和哌啶，如3，4-不饱和的4-芳基哌啶。本专利技术许多这些偶联反应在环境温度下进行。这些反应提供3，4-不饱和哌啶和4-芳基哌啶合成的有用方法。 4-芳基哌啶部分常用作许多药物研发程序的结构单元，包括可能用于治疗以下疾病的药物哮喘，1高血压，2抑郁症，3偏头痛，4细菌感染，5前列腺肥大，6雌激素相关性疾病，7神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)，8神经元兴奋性中毒(如癫痫，帕金森病)，9可卡因滥用，10和变应性鼻炎11。4-芳基和N-取代基都常用作此类程序内的结构多样化位置。1，3c，4a，5，9，11 因为市售获得的4-芳基哌啶较少，所以需要新的合成途径以获得此类化合物。目前最常用的方法包括使4-哌啶酮衍生物与阴离子芳基物质缩合(流程1，方程式(1))，3-4，8-12完全饱和的哌啶试剂交叉偶联(方程式(2))，13和3，4-不饱和哌啶试剂的交叉偶联(方程式(3))。1-2，5-7，14这三种方法中第一种通常不受欢迎，因为其反应条件苛刻(即强亲核试剂和酸)。所以优选后两种方法，因为它们通常涉及较温和的反应条件。 流程1.合成4-芳基哌啶的通用方法 但是，方程式(2)和(3)的交叉偶联方法中存在的一个缺点是必需的哌啶试剂通常不被携带通过多个合成步骤。相反，它们在合成之后立即发生交叉偶联反应。因此在药物研发程序中4-芳基哌啶单元可变化的方式有限。这种情况存在主要因为锡试剂产生毒性和副产物难以清除的问题，而三氟甲磺酸、锌和硼试剂产生试剂不稳定和不相容性的问题。 最近有机甲硅烷已成为具有低毒性和高稳定性优点的备选交叉偶联试剂。15特别是苯甲基二甲基甲硅烷基试剂对酸和碱表现显著的稳定性，16它们可以被携带通过多个合成步骤。17在本专利技术的上下文确定，包含苯甲基二甲基甲硅烷基部分的3，4-不饱和哌啶试剂是否可以很容易合成并成功用于方程式(3)代表的交叉偶联反应。本专利技术的一些实施方案提供Shapiro反应有效地将1-苯甲基-4-哌啶酮转化为苯甲基二甲基甲硅烷基试剂的用途。本专利技术的其它实施方案提供钯催化的交叉偶联化学作用接着将该试剂转化为各种3，4-不饱和的4-芳基哌啶的用途。本专利技术还有的其它实施方案提供Shapiro反应有效地将1-苯甲基-4-哌啶酮转化为苯甲基二甲基甲硅烷基试剂的用途和钯催化的交叉偶联化学作用接着将该试剂转化为各种3，4-不饱和的4-芳基哌啶的用途。 专利技术概述 本专利技术涉及式(I)的甲硅烷基化合物及其盐 其中 R1和R2独立选自烷基，和被卤代基、羟基、烷氧基、-COOH和-COO烷基中至少一种取代的烷基； R3选自H、Ar、杂芳基、氟代基、羟基、-OR1和-O-R5； R5是 和 R4选自Ar、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中R3和R4被卤代基、羟基、烷氧基、-COOH和-COO烷基中至少一种独立任选取代。 本专利技术还涉及制备式(I)化合物的方法。 本专利技术还涉及用式(I)的甲硅烷基试剂制备3，4-不饱和哌啶的方法。 专利技术详述 术语“烷基”指链内具有1-12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基(Me，也可以用/在结构上表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基，以及根据本领域技术和本文提供的教导视为等同于上述任一实例的基团。 “芳基”以及“Ar”包括苯基，即“Ph”、萘基、联苯基和四氢萘基，其中任一基团都可被任选取代。芳基还包括芳基烷基如苯甲基、苯乙基和苯丙基。 术语“环烷基”指每个碳环具有3-12个环原子的饱和或部分饱和、单环、稠合多环或螺多环碳环。环烷基的例示性实例包括为适当键合部分的形式的以下实体 “杂环烷基”指单环，或稠合、桥接，或螺多环的环结构，饱和或部分饱和，每个环结构内具有3-12个环原子，所述环原子选自碳原子和至多3个选自氮、氧和硫的杂原子。该环结构在碳或硫环成员上可任选包含至多2个氧代基。采用适当键合部分形式的例示性实体包括 术语“杂芳基”指每个杂环具有3-12个环原子的单环、稠合双环或稠合多环的芳族杂环(具有选自碳原子和至多4个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子的环结构)。杂芳基的例示性实例包括采用适当键合部分的形式的下列实体 本领域技术人员应理解上文列出或举例的杂芳基、环烷基和杂环烷基并非穷举，也可选择这些确定术语范围内的其他基团。 术语“取代的”指特定基团或部分携带一个或多个取代基。术语“未被取代的”指特定基团不携带取代基。术语“任选取代的”指特定基团未被取代或被一个或多个取代基取代。当术语“取代的”用于描述结构系统时，意味着在系统中任何化学价允许的位置上发生取代。 本文给定的任何化学式将代表具有结构式描述的结构以及某些变更或形式的化合物。具体来讲，本文给定任何化学式的化合物可具有不对称中心，因此存在不同的对映体形式。通式化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物都视为在通式范围之内。因此，本文给定的任何化学式意欲代表外消旋化合物、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。而且，某些结构可作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。另外，本文给定的任何化学式意欲代表此类化合物的水合物、溶剂合物和多晶形，及其混合物。 为了更简要地描述，本文给定的一些定量描述不用术语“大约”或缩写“约”限定。应理解，无论是否明确地使用术语“大约”或缩写“约”，本文给定的每个数量都指实际的给定值，也指本领域技术人员推断认为合理的此类给定值的近似值，包括由于此类给定值的实验和/或测量条件产生的等同值和近似值。当用百分数表示收率时，此类收率指实体的质量，该收率是相对于具体化学计量条件下可获得的该实体的最大量给出的。除非另外说明，否则用百分数表示的浓度指质量比。 为了更简要地描述，介质，例如溶剂、反应介质和结晶介质的实例通过此类介质的一系列实施方案提供，而没有明确地叙述明确指出的实施方案的化学相容性混合物可作为另外的实施方案的实例。应理解无论是否明确叙述术语“及其化学相容性混合物”或“及其混合物”，此类实例都视为目录中的例示性实例。 本文通过指定其中一种形式而提到的化学实体，指下列任何一种(a)此类化学实体的实际描述形式，和(b)此类化学实本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其盐　＊＊＊　（Ⅰ），　其中　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立选自烷基，和被卤代基、羟基、烷氧基、－ＣＯＯＨ和－ＣＯＯ烷基中至少一种取代的烷基；　Ｒ↑［３］选自Ｈ、Ａｒ、杂芳基、氟代基、羟基、－ＯＲ↑［１ ］和－Ｏ－Ｒ↑［５］；　Ｒ↑［５］是＊＊＊；和　Ｒ↑［４］选自Ａｒ、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］被卤代基、羟基、烷氧基、－ＣＯＯＨ和－ＣＯＯ烷基中至少一种独立任选取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：NS马尼，C莫里尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]