本发明专利技术的一个方面涉及与ｂｃｌ蛋白结合并抑制Ｂｃｌ功能的杂环化合物。本发明专利技术的另一个方面涉及包含本发明专利技术杂环化合物的组合物。本发明专利技术提供了治疗和调控与增殖过度相关的疾病诸如癌症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请属于癌症治疗领域。具体而言，本专利技术属于应用异哺、唑烷类似 物促进胂瘤细胞凋亡的癌症治疗领域。本专利技术的异 恶唑烷化合物与Bcl蛋 白结合并在表达Bcl蛋白的癌细胞和肺瘤组织中的阻断Bcl抗细胞凋亡功 能。该化合物以及包含这些化合物的药物组合物可单独或与化学治疗或其 它药物联:合用于治疗癌症。
技术介绍
细胞凋亡或程序性细胞死亡对于正常的胚胎学/解剖学(ananatomical) 发展、宿主防御和肿瘤生成的抑制而言是很重要的。在癌症和由细胞分裂 过程和细胞死亡之间平衡失调产生的许多其它人类疾病中都涉及细胞凋亡 调节缺陷。最初在拥有t(14;18)染色体断裂位点的B细胞淋巴瘤中鉴定了 Bcl-2，并且Bcl-2属于正在增长的调节细胞凋亡的蛋白家族(Gross， A; McDonnell, JM; Korsmeyer， S. J.细胞凋亡中的BCL-2家族成员和线粒体 (BCL國2 family members and the mitochondria in apoptosis)， Genes & Development 1999， 13， 1899-1911; Cory， S.; Huang, D.C.S.; Adams， J.M. Bcl-2家族在细胞存活和癌发生中的作用(The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis), Oncogene, 2003 22, 8590-8607; Danial， N.N.; Korsmeyer, S. J.细胞死亡关键控制点(Cell death: Critical controlpoints), Cell 2004,116， 205-218; Chao, D. T.; Korsmeyer， S. J. Bcl-2家族 细胞死亡的调节子(Bcl-2 family: regulators of cell death), Annu. Rev. Immunol. 1998， 16， 395-419)..细胞凋亡(Apoptosis)， Christopher Potten， James Wilson, Cambridge University Press, 2004)。蛋白Bcl隱2家族包括抗 细胞凋亡分子(诸如Bcl-2和Bcl-XL)和促细胞凋亡分子(诸如Bax、 Bak、 Bid和Bad)两者。Bcl-2通过阻止由生理学细胞死亡机制造成的正常细胞更 新而有助于癌细胞i^。在70%的乳腺癌和许多其它形式的癌症中观察到 了 Bcl-2的过度表达(Buolaniwini， J, K.新抗癌药物的发现(Novel anticancer drug discovery), Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3， 500-509)。 Bcl-2蛋白的表达水平还与许多化疗药物和广放射治疗的抗性相关(Reed， J. C.; Miyashita, T.; Takayama， S.; Wang， H.-G.; Sato, T.; Krajewski, S.; Aime-Sempe， C.; Bodrug， S.; Kitada， S.; Hanada, M. Bcl画2家族蛋白参与 癌症发病和治疗抗性的细胞死亡调控子(Bcl-2 family proteins: Regulatorsof cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy), J. Cell. Biochem. 1996, 60， 23-32; Reed， J. C. Bcl-2家族蛋白克 月艮癌症中化学抗性的策略(Bcl-2 family proteins: strategies for overcoming chemoresistance in cancer), Advances in Pharmocology 1997， 41, 501-553; Strasser, A.; Huang， D. C. S.; Vaux， D. L. Bcl國2/ced画9基因家族在癌症中 的作用以及细胞死亡控制的缺陷对肿瘤发生和化疗抗性的一般含义(The role of the Bcl-2/ced-9 gene family in cancer and general implications of defects in cell death control for tumorigenesis and resistance to chemotherapy). Biochem. Biophys， Acta 1997,1333, F151画F189; DiPaola， R. S.; Aisner， J.克月艮前列腺癌中Bcl誦2和p53介导的抗性(Overcoming Bcl-2-and p53-mediated resistance in prostate cancer), Semin. Oncol. 1999， 26, 112-116),Bcl-2蛋白家族成员代表细胞凋亡的关键调节子，具有促凋亡(例如， Bax、 Bak、 Bid、 Bim、 Noxa、 Puma)和抗消亡功能(例如，Bcl-2、 Bcl-xL、 Mcl-l)。该家族促凋亡和抗凋亡成员之间的选择性和竟争性二聚化决定被给与促凋亡刺激的细胞的命运。尽管Bcl-2和Bcl-xL在癌症中的确切作用 现在还不是完全已知，但已有若干^it据表明Bcl-2和Bcl-xL不仅通过阻 止正常细胞更新而促进癌症恶化，而且在癌细胞对现有癌症治疗的抗性中 也起着重要的作用。Bcl-2 (Bcl-xL)的实验性过量表达使得细胞对许多化疗 剂和放射具有抗性(Bcl-2家族蛋白参与癌症发病和治疗抗性的细胞死亡 调控子(Bcl画2 family proteins: Regulators of cell-death involved in thepathogenesis of cancer and resistance to therapy), J. Cell. Biochem. 1996， 60， 23-32; Reed, J. C)。 Bcl-2和/或Bcl-xL在超过50%的下面所示所有肺 瘤中过量表达(来自Wang, S.; Yang, D.; Lippman， M.E.用非肽小分子拮 抗剂把向Bcl國2和Bcl画xL (Targeting Bcl國2 and Bcl-xL with nonpeptidic small-molecule antagonists), Seminars in Oncology, 2003, 5， 133-142》<table>table see original document page 12</column></row><table>用反义寡核苷酸或单链抗体调节Bcl-2功能的生物学方法已显示增强了肺瘤细胞的化学敏感性(Ziegler, A.; Luedke， G. H.; Fabbro本文档来自技高网...
【技术保护点】
式１化合物或其可药用盐 ＊＊＊ １ 其中每次出现时都是独立的； ｎ是０、１、２、３或４； Ｒ↑［１］每次出现时独立地为Ｈ、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、羟基、烷氧基、 芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、酰基硫代、甲酰胺、羧基、腈、－ＣＯＲ↑［５］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－Ｎ（Ｒ↑［５］）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）、－Ｎ（Ｒ↑［５］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］或－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］每次出现时独立地为Ｈ、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基或－［Ｃ（Ｒ↑［５］）（Ｒ ↑［６］）］↓［ｐ］－Ｒ↑［４］；或具有 式１ａ ＊＊＊ １ａ 其中， ｍ是０、１、２、３、４或５； Ｒ↑［７］每次出现时独立地为Ｈ、烷基、芳基、链烯基、卤素、羟基、烷氧基、链烯基氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨 基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、酰基硫代、甲酰胺、羧基、腈、－ＯＳＯ↓［３］Ｒ↑［５］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［５］、－ＳＲ↑［５］、－ＰＯ↓［２］ＯＲ↑［５］、－ＯＰＯ↓［２］ＯＲ↑［５］、－ＣＯＲ↑［５］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－ＯＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］或－ＯＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）；或两次出现的Ｒ↑［７］结合在一起可以形成５－８个环原子的单环，其中一个、两个或三个原子独立地为Ｓ、Ｏ或Ｎ； Ｒ↑［４］是卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、酰基硫代、甲酰胺、羧基、腈、－ＯＳＯ↓［３］Ｒ↑［５］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［５］、－ＰＯ↓［２］ＯＲ↑［５、 －ＯＰＯ↓［２］ＯＲ↑［５］、－ＣＯＲ↑［５］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－Ｎ（Ｒ↑［５］）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）、－Ｎ（Ｒ↑［５］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］或－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）；并且 Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自在每次出现时独立地为Ｈ、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AC喀斯特罗，EB霍尔森，BT霍普金斯，NO科奈，DA斯尼德，TT蒂比茨，
申请(专利权)人：英菲尼蒂发现公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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