抗血管生成化合物制造技术

本发明专利技术提供了ＡＡ靶向化合物，其包括连接到抗体结合部位的ＡＡ靶向剂－连接子共轭物。本发明专利技术还提供了该化合物的各种用途，包括治疗与异常血管生成有关的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抗血管生成活性的新型化合物及制备和使用这些化合物的方法。
技术介绍
血管生成是形成新血管的基本过程，其对诸如再生、发育和伤口恢复等多种正常身体活动是必要的。尽管血管生成在正常条件下是高度可调(highly regulated)的过程，但是很多疾病(表征为“血管生成疾病”)因未调节的血管生成而引发或加重。例如，眼睛的新血管形成已被暗示为最常见的失明原因。在一些诸如关节炎等的现有病症中，新形成的毛细血管侵入关节并破坏软骨。在糖尿病中，在视网膜中形成的新毛细血管侵入玻璃体、出血并引起失明。实体瘤的生长和转移也是血管生成依赖型的(J.Folkman，Cancer Res.，46467-473(1986)，J.Folkman，J.Natl.Cancer Inst.，824-6(1989))。例如，已经显示，扩大至2mm以上的肿瘤通过诱导新毛细血管生长而获取它们自身的血液供应。一旦这些新血管植入肿瘤中，它们向肿瘤细胞提供进入循环并转移至远距离部位如肝、肺和骨的手段(N.Weidner，等，N.Engl.J.Med.，3241-8(1991))。 已鉴定出多种与血管生成相关因子血管生成素-2(“Ang-2”)结合的肽(Oliner，J.等，Cancer Cell，204(6)，507-516(2004))。Ang-2结合肽已显示具有抗血管生成活性。 对本说明书中任何现有技术的参考并非且不应当被认为是任何形式的承认或暗示所参考的现有技术形成公知常识的一部分。
技术实现思路
本专利技术提供了基于Ang-2结合肽的抗血管生成靶向化合物(targeting compound)(AA靶向化合物)，其具有可用于很多应用的独特的特异性和生物学特性。本专利技术的抗血管生成靶向化合物通过共价连接抗血管生成靶向剂与抗体结合部位而形成。本专利技术还提供了包括本专利技术的靶向化合物和可药用载体的药物组合物。在一些实施方式中，本专利技术提供包含肽的靶向剂，所述肽包括与下述序列基本同源的序列x1x2x3x4x5x6Dx8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO161) 其中 x1可以是任何残基，x2可以是任何残基，x3可以是任何芳香性氨基酸残基，x4可以是任何残基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x6可以是任何残基，x8可以是D或E，x9可以是包含亲核性或亲电性侧链的任何残基，x10可以是D或E，x11可以是包含亲核性或亲电性侧链的任何残基，x12可以是任何残基，x13可以选自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。x14可以是任何芳香性氨基酸残基，x15可以是D或E，x16可以是任何残基，x17可以是任何芳香性氨基酸残基，x18可以是任何残基，x19可以是任何残基，x20可以是任何残基或者当x22和x21不存在时可以不存在，x21可以是任何残基或者当x22不存在时可以不存在，x22可以是任何残基或者不存在。 x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x2可以是K。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些实施方式中，x2可以选自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以选自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以选自R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以选自R、H、AcK或CbcK。x2可以选自R、H或AcK。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。或者x3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x8可以是E。x8可以是D。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x10可以是E。x10可以是D。x11可以是Q。x11可以是N。x11可以是C。x11可以是K。x11可以是AcK。x11可以是Dab。X11可以是Dap。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。x13可以是K。在一些实施方式中，x13可以选自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些实施方式中，x13可以选自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。x14可以是CF。x14可以是或NF。x15可以是D。x15可以是E。x16可以是Q。x16可以是N。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF。x17可以是NF。x18可以是M。x19可以是L。x19可以是I。x20可以是Q。x20可以是N。x21可以是Q。x21可以是N。x22可以是G。 在一些实施方式中，本专利技术提供包含肽的靶向剂，所述肽包括与下述序列基本同源的序列 x1x2x3x4x5x6DEx9Dx11x12x13x14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO162) 其中 x1、x2、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每个可独立地为任何残基， x3、x14和x17每个可独立地为任何芳香性氨基酸残基， x5可以是P、hP、dhP或BnHP之一， x9和x11每个可独立地为包含亲核性或亲电性侧链的任何残基， x13可以选自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。 x20可以是任何残基，或者当x22和x21不存在时可以不存在， x21可以是任何残基，或者当x22不存在时可以不存在， x22可以是任何残基或者不存在。 x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x2可以是K。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些实施方式中，x2可以选自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。x2可以选自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以选自R、H、AcK、Nick或CbcK。x2可以选自R、H、AcK或CbcK。x2可以选自R、H或AcK。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。x3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x11可以是Q。x11可以是N。x11可以是C。X11可以是K。x11可以是AcK。x11可以是Dab。X11可以是Dap。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些实施方式中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗血管生成（ＡＡ）靶向剂，其包含肽，所述肽包括基本与下述序列同源的序列：　Ｒ↑［１］－Ｑ↑［１］ｘ↑［２］Ｙ↑［３］Ｑ↑［４］ｘ↑［５］Ｌ↑［６］Ｄ↑［７］ｘ↑［８］ｘ↑［９］Ｄ↑［１０］ｘ↑［１１］ｘ↑［１２］ｘ↑［１３］ｘ↑［ １４］ｘ↑［１５］ｘ↑［１６］Ｆ１７］ｘ↑［１８］ｘ↑［１９］Ｑ↑［２０］Ｑ↑［２１］Ｇ↑［２２］－Ｒ↑［２］（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１９３）　其中　Ｒ↑［１］是ＣＨ↓［３］、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［３］、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［３］、Ｃ（Ｏ）Ｃ Ｈ↓［２］ＣＨ↓［３］、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＨ↓［３］、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［１－５］Ｍｅ、二氯苯甲酰（ＤＣＢ）、二氟苯甲酰（ＤＦＢ）、吡啶甲酸酯（ＰｙＣ）或酰胺－２－ＰＥＧ、氨基保护基、类脂脂肪酸基团或糖类；和　Ｒ↑［２］是ＯＨ、 ＮＨ↓［２］、ＮＨ（ＣＨ↓［３］）、ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＮＨＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＨ↓［３］、ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＮＨＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＮＨＣ↓［６］Ｈ↓［５］、ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［３］、ＮＨＯＣＨ↓［３］、ＮＨＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、羧基保护基、类脂脂肪酸基团或糖类，且其中　Ｑ↑［１］、ｘ↑［８］、ｘ↑［９］、ｘ↑［１１］、ｘ↑［１２ ］、ｘ↑［１５］、ｘ↑［１６］、ｘ↑［１８］、ｘ↑［１９］或Ｇ↑［２２］之一是包含亲核侧链的连接残基，所述亲核侧链能够直接或经由中间连接子而共价键合至抗体的结合部位，所述连接残基选自Ｋ、Ｒ、Ｙ、Ｃ、Ｔ、Ｓ、赖氨酸同系物、高半胱氨酸、Ｄａｐ和Ｄａｂ、或者Ｎ－端或Ｃ－端，且　ｘ↑［２］选自Ｋ、Ｎ、Ｒ、Ｈ、ＡｃＫ、Ｎｉｃｋ、ＣｂｃＫ和连接残基，且　ｘ↑［５］选自Ｐ、ｈＰ、ｄｈＰ或ＢｎＨＰ，且　ｘ↑［９］选自Ｌ、Ｉ、ＴｈＡ、ＡｃＫ和连接残基，且　ｘ↑［８］选自 Ｅ和连接残基，且　ｘ↑［１１］选自Ｑ、Ｎ、Ｃ、Ｋ、ＡｃＫ、Ｄａｂ、Ｄａｐ和连接残基，且　ｘ↑［１２］选自Ｌ、ＨＬ、Ｎｖａ、Ｉ、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯特布拉德肖，阿比吉特巴特，赖敬宇，文卡塔多帕拉普迪，刘定国，
申请(专利权)人：CovX科技爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]