本发明专利技术公开了式（Ｉａ）化合物：其中Ｒ是Ｃ６－Ｃ１２取代或未取代的芳基，Ｃ６－Ｃ１２取代或未取代的杂芳基Ｃ１－Ｃ６取代或未取代的烷基或－ＮＲ’Ｒ’，Ｑ是Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐ，Ｙ是Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐ，Ｚ是Ｈ或Ｃ１－Ｃ４烷基，Ｒ’是Ｈ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）２、Ｃ６－Ｃ１２取代或未取代的芳基，Ｃ６－Ｃ１２取代或未取代的杂芳基或Ｃ１－Ｃ６取代或未取代的烷基，当被取代时，芳基、杂芳基和烷基被卤素、Ｃ６－Ｃ１２杂芳基、－ＮＲ’Ｒ’或ＣＯＯＺ取代，该化合物具有诊断和治疗的性质，例如前列腺癌和与Ｎ－乙酰基化α－连接的酸性二肽酶（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）抑制相关的其它疾病的治疗和处理。放射性标记物可以通过多种辅基掺入该化合物结构中，所述辅基通过碳原子键或杂原子键附到Ｘ氨基酸侧链上。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2006年11月8日提交的美国临时申请第60/857,490号和2007年1月5日提交的美国临时申请第60/878,678号的优先权，这两个临时申请的公开内容通过引用整体结合入本文。
技术介绍
至少100万男性遭受前列腺癌的痛苦，据估计每六个60至80岁年龄的美国男人中就有一个受到该疾病侵袭。每年会诊断出的超过300,000名前列腺新病例。前列腺影响每六个美国男性中的一个，该病的死亡率仅次于肺癌。当前全世界花费估计有10亿美元用于手术、放射、药物治疗和最小侵袭性处理，在美国则花费10亿美元。目前对于复发、转移、雄激素非依赖性前列腺癌还没有有效的治疗。能够实现迅速观察到前列腺癌和特异靶向性而允许放射治疗的新型制剂为当前所需要。 N-乙酰化的α连接的酸性二肽酶(NAALADase)，也称作谷氨酸羧肽酶II(GCPII)，是一种神经肽酶，在神经系统中该酶分裂N-乙酰-天冬氨酰-谷氨酸盐(NAAG)生成N-乙酰天冬氨酸盐和谷氨酸盐，见下面，描述NAALDase通过四面体中间体水解分裂NAAG。该酶是金属肽酶的共催化类II型蛋白，在活性位点含有两个锌原子。 不依赖于其在神经系统中的特性，NAALADase的一种亚型在人前列腺腺癌中高水平表达并被命名为前列腺特异性膜抗原(PSMA)。已经知道NAALADase/PSMA基因产生多种mRNA剪接体。基于以前的免疫组化证据，已推断人脑和前列腺表达该酶的不同亚型。 人前列腺特异性膜抗原(PSMA)，也称作叶酸水解酶I(FOLH1)，是一种跨膜、750个氨基酸的II型糖蛋白，该酶主要在正常人前列腺上皮细胞表达，但是在前列腺癌包括转移性疾病中被上调。PSMA是一种独特的肽链端解酶，具有针对聚-γ-谷氨酸的叶酸的活性，能够顺序移除聚--谷氨酰末端。既然PSMA在几乎所有前列腺癌中表达，并且其表达在低分化的、转移的和激素非依赖性癌症中进一步增高，因此对于前列腺成像和治疗，PSMA是一个吸引人的靶点。开发能够与PSMA相互作用的配基并且携带合适的放射性核素可以提供有希望的和新颖性的靶向选择用于前列腺癌的检测、治疗和处理。 抗-PSMA单克隆抗体(mAb)7E11的放射免疫偶联形式，目前正被用于诊断前列腺癌转移和复发，称为PROSTASCINT扫描。前期源于多种I期和II期试验的有希望的结果已经使用PSMA作为治疗靶点。PROSTASCINT靶向于PSMA的胞内结构域，并被认为主要结合前列腺肿瘤的坏死部分。14最近发展的单克隆抗体结合PSMA的胞外结构域，并且已被放射性标记，且显示在动物PSMA阳性前列腺肿瘤模型中聚集。 虽然单克隆抗体对肿瘤的检测和治疗很有希望，但由于它们在固体瘤中的低穿透性，很少获得除淋巴瘤外的临床上的成功。
技术实现思路
专利技术概述 本专利技术的一个方面涉及式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐。 其中R是C6-C12取代或未取代的芳基，C6-C12取代或未取代的杂芳基，C1-C6取代或未取代的烷基或-NR’R’， Q是C(O)、O、NR’、S、S(O)2、C(O)2(CH2)p Y是C(O)、O、NR’、S、S(O)2、C(O)2(CH2)p Z是H或C1-C4烷基， m是0、1、2、3、4或5， n是0、1、2、3、4、5或6， p是0、1、2、3、4、5或6， R’是H、C(O)、S(O)2、C(O)2、C6-C12取代或未取代的芳基，C6-C12取代或未取代的杂芳基或C1-C6取代或未取代的烷基，当被取代时，所述芳基、杂芳基和烷基被卤素、C6-C12杂芳基、-NR’R’或COOZ取代， 进一步地，其中 (i)R或R’中至少一个是经卤素取代的C6-C12芳基或C6-C12杂芳基或 (ii)R或R’中至少一个是C6-C12杂芳基。 本专利技术的另一个方面涉及式(Ia)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐。 其中R是C6-C12取代或未取代的芳基，C6-C12取代或未取代的杂芳基，C1-C6取代或未取代的烷基或-NR’R’， Q是C(O)、O、NR’、S、S(O)2、C(O)2(CH2)p， Y是C(O)、O、NR’、S、S(O)2、C(O)2(CH2)p， Z是H或C1-C4烷基， m是0、1、2、3、4或5， n是0、1、2、3、4、5或6， n’是0、1、2、3、4、5或6， p是0、1、2、3、4、5或6， R’是H、C(O)、S(O)2、C(O)2、C6-C12取代或未取代的芳基，C6-C12取代或未取代的杂芳基或C1-C6取代或未取代的烷基，当被取代时，所述芳基、杂芳基和烷基被卤素、C6-C12杂芳基、-NR’R’或COOZ取代， 进一步地，其中 (i)R或R’中至少一个是被至少一个卤素取代的C6-C12芳基或C6-C12杂芳基或 (ii)R或R’中至少一个是取代或未取代的C6-C12杂芳基。 在式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物的优选实施方案中，n是0或1和n’是0或1。 本专利技术也涉及谷氨酸盐-尿素-赖氨酸PSMA-结合部分和它们在诊断和治疗性处理中的应用。在一个实施方案中，本文所描述的基于尿素的类似物是通过α-NH2或β-NH2基团偶合的谷氨酸盐-尿素-α或β-氨基酸异质二聚体。放射性标记物通过多种辅基可被掺入该化合物结构中，所述辅基通过碳原子键或杂原子键附到X氨基酸侧链上。本专利技术的化合物可以用作靶向试剂和诊断和治疗试剂，用于前列腺癌和与NAALADase抑制相关的其它疾病的治疗和处理。 适合的化学基部分、化学基部分的定义、赋形剂和给药的方法和模式可以在美国公开申请第2004/0054190号和第2004/0002478号和国际申请WO 02/22627和WO 03/060523中发现，这些申请通过引用整体结合入本文。 附图说明 图1A-1C分别是共注射TC-99m-谷氨酸-尿-DpK(Tc-99m-MIP1008)、铼类似物和铼二酯混合物的HLPC色谱图； 图2A-2D显示了37℃，分别在pH7.2的PBS中，在含0.1M半胱氨酸的PBS中，在含0.1M DTPA的PBS中和在含5％鼠血清的PBS中经历6小时，谷氨酸-尿-DpK(Tc-99m-MIP 1008)的Tc-99m混合物的稳定性； 图3A-3B分别是N-氨甲酰基]-S-3-碘-L-酪氨酸(I-131 DCIT)粗反应物(图3A，顶部)，在2小时纯化物(图3B，中部)和在2天纯化物(图3C，底部)的HPLC色谱图； 图4A-4D是3天，在37℃，在A)DMSO，B)3％龙胆酸盐-6％抗坏血酸盐/抗坏血酸，C)PBS，pH＝7.2，D)10％乙醇盐溶液中，纯化的I-131 MIP 1072的放射性-HPLC色谱图。如上面所显示，I-131-1072(12分钟时的色谱峰)经过这些实验仍然保持稳定； 图5显示I-123 DCIT特异结合到LnCap细胞而不是PC3细胞(左系列，通过在LnCap细胞中用非放射标记的化合物(中系列)或PMPA(右系列)替换后的计数，该结论是显然本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或式（Ⅰ）化合物的药学上可接受的盐： ＊＊＊ 其中Ｒ是Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］取代或未取代的芳基，Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］取代或未取代的杂芳基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］取代或未取代的烷基或－ＮＲ’Ｒ’， Ｑ是Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｃ（Ｏ）↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］， Ｙ是Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｃ（Ｏ）↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］， Ｚ是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基， ｍ是０、１、２、３、４或５， ｎ是０、１、２、３、４、５或６， ｐ是０、１、２、３、４、５或６， Ｒ’是Ｈ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｃ（Ｏ）↓［２］、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］取代或未取代的芳基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］取代或未取代的杂芳基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］取代或未取代的烷基，当被取代时，所述芳基、杂芳基和烷基被卤素、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］杂芳基、－ＮＲ’Ｒ’或ＣＯＯＺ取代， 进一步地，其中 （ｉ）Ｒ或Ｒ’中至少一个是经卤素取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］杂芳基或 （ｉｉ）Ｒ或Ｒ’中至少一个是Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］杂芳基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JW巴比奇，CN芮曼，KP马雷斯卡，
申请(专利权)人：分子制药洞察公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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