抗真菌的三唑衍生物、其制备方法以及含有其的药物组合物技术

本发明专利技术涉及三唑衍生物、其制备方法、和含有其作为活性成分的药物组合物。本发明专利技术的三唑衍生物对各种病原体具有优异的抗真菌活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗真菌的三唑衍生物、其制备方法以及含有其作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
如那些经受癌症化学疗法、器官移植后恢复、以及患有AIDS的免疫性降低(reduced immunity)的患者处于真菌感染(多数为由机会致病菌如念珠菌属、曲霉属和新型隐球菌导致的感染)的极大危险中。由于毒性以及活性谱窄的问题，市场上可获得的抗真菌药在上述情况下无效。 已开发出若干抗真菌化合物，例如以氟康唑(第2099818号GB专利)、伊曲康唑(第4,267,179号US专利)和伏立康唑(第0440372号EP专利)为代表的可口服的三唑衍生物。然而，它们对于控制那些导致如上所述患者的致命的感染的机会真菌都没有显示出足够有效的抑制活性。 许多常规的抗真菌药的结构包括具有额外的杂环取代基的三唑衍生物。已公开了例如具有下列部分的三唑衍生物五元异噁唑(第0241232号EP专利)；三唑酮部分(第0659751号EP专利)；和吡唑环(第3415865号日本专利和第WO 2001/79196号国际专利公开)。 然而，上述专利所公开的常规衍生物在治疗严重的真菌感染上不是完全地令人满意。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的是提供一种对各种病原体具有抗真菌活性的新的三唑化合物或者其异构体或药物学可接受的盐。 本专利技术的另一个目的是提供用于制备该化合物的方法。 本专利技术的进一步目的是提供用于治疗真菌感染的药物组合物，其包含作为活性成分的所述化合物、或者其异构体或药物学可接受的盐。 本专利技术的一个方面提供式(I)化合物或其异构体或药物学可接受的盐 其中， Ar是被至少一个卤素或C1-C4卤代烷基取代的苯基； R1是氢、氟或C1-C4烷基； R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羧基、-NR5R6、-CONR5R6、-CH2-CO-R5、-CH2-OCO-R5、-CO-R5、-COOR5、-C(＝NR5)NHR7、-C(＝NR7)OR7、-SOZR7、-NR5SO2R7或者芳基C1-C4烷基，所述芳基部分为未被取代或被至少一个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基或羟甲基取代的苯基或萘基，其中R4可代表两个或更多个独立地选自上述取代基的取代基； X是不饱和的或被至少一个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烯基或C1-C4炔基；O；NR2；CONR2；R2-O；R2-NR3；R2-OR3；R2-CO-R3；或者不饱和的或被O或C1-C4烷基取代的Q-P；Q是连接基、CO或C1-C4烷基，且P是含有至少一个氮或氧原子的5-至7-元的杂环；以及 A、B、D、E和G分别独立地为氮或碳，它们稠合在一起形成苯基、吡啶、嘧啶或三嗪基团，其任选地与X稠合形成环， 其中 R5是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-COCF3或如R2所定义的芳基C1-C4烷基； R6是氢、-CONH2、-COCH3、-CN、或-(C1-C4烷基)-NH2； R7是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或如R2所定义的芳基C1-C4烷基；和 Z是0、1或2。 具体实施例方式 本专利技术式(I)的化合物中，优选那些其中 Ar是被至少一个卤素或C1-C4卤代烷基取代的苯基； R1是氢、氟或C1-C4烷基； R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基或羟基，其中R4可代表两个或更多个独立地选自上述取代基的取代基； X是未被取代或被卤素取代的C1-C4烷基或C1-C4烯基；O；NR2；CONR2；R2-O；R2-NR3；R2-OR3；R2-CO-R3；或者未被取代或被O或C1-C4烷基取代的Q-P，Q是连接基、CO或C1-C4烷基，P是含有至少一个氮或氧原子的5-至7-元杂环； A、B、D、E和G各自独立地为氮或碳，它们稠合在一起形成苯基、吡啶、嘧啶或三嗪基团，其任选地与X稠合形成环。 本专利技术更优选的式(I)化合物是 1)1-(4-氯苯基)-3-(1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2-酮； 2)4-((E)-2-(1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)苄腈； 3)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇； 4)(2R，3R)-3-(4-(4-氯苄基氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇； 5)(2R，3R)-3-(4-(4-氯苯基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇； 6)(2R，3R)-3-(4-(4-溴苯基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇； 7)(2R，3R)-3-(4-(4-硝基苯基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇； 8)(2R，3R)-3-(4-(4-氯苯基)(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇； 9)(2R，3R)-3-(4-(4-溴苯基)(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇； 10)(2R，3R，E)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(4-氟亚苄基氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇； 11)N-(1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯甲酰胺； 12)4-氯-N-(1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺； 13)4-氯-N-(1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺； 14)N-(4-氯苯基)-1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； 15)(4-氯苯基)-1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲酮； 1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、或者其异构体或药物学可接受的盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，　Ａｒ是被至少一个卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基取代的苯基；　Ｒ↓［１］是氢、氟或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；　Ｒ↓［２］、Ｒ↓［ ３］和Ｒ↓［４］各自独立地为氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、硝基、氰基、氨基、羧基、－ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－ＣＯＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－Ｒ↓［５］、－ＣＨ↓［２］－ＯＣＯ－Ｒ↓［５］、－ＣＯ－Ｒ↓［５］、－ＣＯＯＲ↓［５］、－Ｃ（＝ＮＲ↓［５］）ＮＨＲ↓［７］、－Ｃ（＝ＮＲ↓［７］）ＯＲ↓［７］、－ＳＯ↓［Ｚ］Ｒ↓［７］、－ＮＲ↓［５］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［７］或者芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，所述芳基部分为未被取代或被至少一个卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基或羟甲基取代的苯基或萘基，其中Ｒ↓［４］可代表两个或更多个独立地选自上述取代基的取代基；　Ｘ是未被取代的或被至少一个卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烯基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］炔基；Ｏ；ＮＲ↓［２］；ＣＯＮＲ↓［２］；Ｒ↓［２］－Ｏ；Ｒ↓［２］－ＮＲ↓［３ ］；Ｒ↓［２］－ＯＲ↓［３］；Ｒ↓［２］－ＣＯ－Ｒ↓［３］；或者不饱和的或被Ｏ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代的Ｑ－Ｐ；Ｑ是连接基、ＣＯ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，且Ｐ是含有至少一个氮或氧原子的５－至７－元杂环；以及　Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ 和Ｇ分别独立地为氮或碳，它们稠合在一起形成苯基、吡啶、嘧啶或三嗪基团，其任选地与Ｘ稠合形成环，　其中　Ｒ↓［５］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、－ＣＯＣＦ↓［３］或如Ｒ↓［２］所定义的芳基Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［４］烷基；　Ｒ↓［６］是氢、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＣＨ↓［３］、－ＣＮ或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－ＮＨ↓［２］；　Ｒ↓［７］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、或如Ｒ↓［２］所定义的 芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；以及　Ｚ是０、１或２。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴俊奭，刘景雅，尹延洙，韩美玲，
申请(专利权)人：大熊制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]