公开了具有下列通式的大环肽：还公开了包含该化合物的组合物和使用该化合物抑制ＨＣＶ的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请序列号60/866,125(2006年11月16日申请)的权益。本公开通常涉及抗病毒化合物，且更具体涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3蛋白酶(本文还指的是“丝氨酸蛋白酶”)功能的化合物，包含这种化合物的组合物和抑制NS3蛋白酶的功能的方法。 HCV是主要人类病原体，在世界范围内，估计感染1.7亿人，是1型艾滋病毒所感染数目的大致5倍。大部分这些HCV感染的个体形成严重的渐进性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。 目前，最有效的HCV治疗使用α干扰素和利巴韦林的组合，可在40％的患者中引起持续效果。最新的临床结果表明，作为单疗法，PEG化的α干扰素优于未修饰的α干扰素。然而，对于包括PEG化的α干扰素和利巴韦林的联用药的实验性治疗方案，大部分患者的病毒载量不会持续降低。由此，对于治疗HCV感染的有效疗法，还有明显和未满足的需要。 HCV是正链RNA病毒。基于推断的氨基酸序列和在5′非翻译区的广泛相似性的对比，已经将HCV分类为黄病毒科中的独立种类。黄病毒科的所有成员具有包膜的病毒体，该病毒体含有正链RNA基因组，通过单个连续的开放读框的转译，该基因组编码所有已知的病毒特异性蛋白。 在核苷酸内和整个HCV基因组的编码氨基酸序列中，发现了相当多的异质性。已经表征了六个主要基因型，并且已经描述了50个以上的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，HCV的遗传异质性的临床意义仍然是难以捉摸的，尽管对于基因型在致病性和治疗方面的可能效果进行了许多研究。 单链HCV RNA基因组的长度大约为9500个核苷酸，并且具有单个开放读框(ORF)，其编码大约3000个氨基酸的单个大的多蛋白。在受感染细胞中，这种多蛋白在许多位点被细胞和病毒蛋白酶裂解，产生结构和非结构(NS)性蛋白。就HCV来说，成熟型非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。第一个在NS2-NS3接合点裂解；第二个是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶，并且介导在NS3下游的所有随后的裂解，在NS3-NS4A裂解位点两者是以顺式形式，对于剩余的NS4A-NS4B NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点，是以反式形式。NS4A蛋白似乎可提供许多功能，充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能帮助NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物对于有效的多蛋白加工是必不可少的，可以在所有位点提高分解蛋白的裂解。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是依赖于RNA的RNA聚合酶，其涉及在HCV的复制中。 本公开提供了例如在与NS4A蛋白酶的组合中可抑制NS3蛋白酶的功能的肽化合物。进一步的，本公开描述了给予患者组合治疗，使得按照本公开的化合物(其可有效抑制HCV NS3蛋白酶)可以与一或两种具有抗HCV活性的其它化合物一起给予。 在第一个方面，本公开提供了式(I)的化合物 或其可药用盐，其中 R1选自烷氧基、羟基和-NHSO2R7； R2a和R2b独立地选自氢和甲基； R3选自烯基，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环基和杂环基烷基； R4是-OR8； R5选自氢、烷基和环烷基； R6选自氢，烷基，烷氧羰基，烷胺基羰基，烷基羰基，氨基羰基，芳氧羰基，环烷基氧基羰基，二烷胺基羰基，卤代烷氧基羰基，卤代烷基，卤代烷基羰基，杂环基氧基羰基和(NRaRb)磺酰基； R7选自烷基，芳基，环烷基，(环烷基)烷基，二烷胺基羰基，二烷胺基羰基烷基，杂环基，杂环基羰基和-NRaRb；其中环烷基和(环烷基)烷基的环烷基部分任选被一个、两个或三个独立选自下列的基团取代烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷基，芳烷基，芳基羰基，氰基，环烯基，(环烷基)烷基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基和(NReRf)羰基；和其中Ra和Rb独立地选自氢，烷氧基，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，杂环基和杂环基烷基；和其中Re和Rf独立地选自氢，烷基，芳基，芳烷基和杂环基；其中芳基、芳烷基的芳基部分和杂环基任选被一或两个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的取代基取代；和 R8选自烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，芳烷基，环烷基，(环烷基)烷基，环烷基羰基，卤代烷氧基烷基，卤代烷基，(NRcRd)羰基和-P(O)(OR′)2；其中Rc和Rd独立地选自氢、烷基和芳烷基；或Rc和Rd与它们相连接的氮原子一起形成5或6元单环杂环，该杂环任选含有一个选自O、NRx和S的额外杂原子；其中Rx选自氢和烷基；且其中R′选自氢和烷基；和 Q是C3-9饱和或不饱和链，任选包含一个至三个独立地选自O、S(O)m和NR9的杂原子，其中m是0、1或2，和R9选自氢，烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，氨基羰基，芳基磺酰基，环烷基，(环烷基)烷基，环烷基氧基，二烷胺基羰基，二烷胺基羰基烷基，卤代烷基和杂环基羰基。 在第一个方面的第一个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1是-NHSO2R7。 在第一个方面的第二个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R7是环烷基。 在第一个方面的第三个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R2a和R2b是氢。 在第一个方面的第四个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中Q是包含零个杂原子的C5-7不饱和链。在第五个实施方案中，Q是含有零个杂原子的C6不饱和链。 在第二个方面，本公开提供了式(II)的化合物 或其可药用盐，其中 R1是-NHSO2R7； R2a和R2b是氢； R3选自烯基，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环基和杂环基烷基； R4是-OR8； R5是氢； R6是烷氧羰基； R7选自烷基，芳基，环烷基，(环烷基)烷基，二烷胺基羰基，二烷胺基羰基烷基，杂环基，杂环基羰基和-NRaRb；其中Ra和Rb独立地选自氢，烷氧基，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，杂环基和杂环基烷基； R8选自烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，芳烷基，环烷基，(环烷基)烷基，环烷基羰基，卤代烷氧基烷基，卤代烷基，(NRcRd)羰基和-P(O)(OR′)2；其中Rc和Rd独立地选自氢、烷基和芳烷基；或Rc和Rd与它们相连接的氮原子一起形成5或6元单环杂环，该杂环任选含有一个选自O、NRx和S的额外杂原子；其中Rx选自氢和烷基；和其中R′选自氢和烷基；和 Q是C3-9饱和或不饱和链，任选包含一个至三个独立地选自O、S(O)m和NR9的杂原子，其中m是0、1或2，R9选自氢，烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，氨基羰基，芳基磺酰基，环烷基，(环烷基)烷基，环烷基氧基，二烷胺基羰基，二烷胺基羰基烷基，卤代烷基和杂环基羰基。 在第二个方面的第一个实施方案中，本公开提供了式(II)的化合物或其可药用盐，其中R7是环烷基。 在第二个方面的第二个实施方案中，本公开提供了式(II)的化合物或其可药用盐，其中Q是包含零个杂原子本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ）， 或其可药用盐，其中 Ｒ↑［１］选自烷氧基、羟基和－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］； Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］独立地选自氢和甲基； Ｒ↑［３］选自烯基，烷基，芳基，芳烷基，环 烷基，（环烷基）烷基，杂环基和杂环基烷基； Ｒ↑［４］是－ＯＲ↑［８］； Ｒ↑［５］选自氢、烷基和环烷基； Ｒ↑［６］选自氢，烷基，烷氧羰基，烷胺基羰基，烷基羰基，氨基羰基，芳氧羰基，环烷基氧基羰基，二烷胺基羰基，卤代烷氧 基羰基，卤代烷基，卤代烷基羰基，杂环基氧基羰基和（ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］）磺酰基； Ｒ↑［７］选自烷基，芳基，环烷基，（环烷基）烷基，二烷胺基羰基，二烷胺基羰基烷基，杂环基，杂环基羰基和－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］；其中环烷基和（环烷基） 烷基的环烷基部分任选被一个、两个或三个独立选自下列的基团取代：烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷基，芳烷基，芳基羰基，氰基，环烯基，（环烷基）烷基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基和（ＮＲ↑［ｅ］Ｒ↑［ｆ］）羰基；和其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］独立地选自氢，烷氧基，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，（环烷基）烷基，卤代烷基，杂环基和杂环基烷基；和其中Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］独立地选自氢，烷基，芳基，芳烷基和杂环基；其中芳基、芳烷基的芳基部分和杂环基任选被一或两个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的取代基取代；和 Ｒ↑［８］选自烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，芳烷基，环烷基，（环烷基）烷基，环烷基羰基，卤代烷氧基烷基，卤代烷基，（ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］）羰基和－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ′）↓［２］；其中Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］独立地选自氢、烷基和芳烷 基；或Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］与它们相连接的氮原子一起形成５或６元单环杂环，该杂环任选含有一个选自Ｏ、ＮＲ↑［ｘ］和Ｓ的额外杂原子；其中Ｒ↑［ｘ］选自氢和烷基；和其中Ｒ′选自氢和烷基；和 Ｑ是Ｃ↓［３－９］饱和或不饱和链，任选包含一个至 三个独立地选自Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］和ＮＲ↑［９］的杂原子，其中ｍ是０、１或２，和Ｒ↑［９］选自氢，烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，氨基羰基，芳基磺酰基，环烷基，（环烷基）烷基，环烷基氧基，二烷胺基羰基，二烷胺基羰基烷基，卤代烷基和杂环基羰基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AX王，BZ郑，S丹德里，NA米恩威尔，PM斯科拉，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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