具有通式（Ⅰ）的核苷酶和核苷磷酸化酶抑制剂的氮杂环丁烷类似物，这些化合物作为药物的用途，含有所述化合物的药物组合物，用所述化合物治疗某些疾病的方法，制备所述化合物的方法，以及用于制备所述化合物的中间体，其中Ｗ和Ｘ独立选自氢、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＯＱ或ＣＨ↓［２］ＳＱ；Ｙ和Ｚ独立选自氢、卤素、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＯＱ、ＣＨ↓［２］ＳＱ、ＳＱ、ＯＱ或Ｑ；Ｑ是烷基、芳烷基或芳基，各基团可任选被一个或多个选自羟基、卤素、甲氧基、氨基或羧基的取代基取代；Ｒ↑［１］是式（Ⅱ）的基团或者Ｒ↑［１］是式（Ⅲ）的基团，Ａ选自Ｎ、ＣＨ或ＣＲ↑［２］，其中Ｒ↑［２］选自卤素、烷基、芳烷基、芳基、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［３］、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］或ＳＲ↑［５］，其中Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自为任选被羟基或卤素取代的烷基、芳烷基或芳基，且其中当Ｒ↑［２］是烷基、芳烷基或芳基时Ｒ↑［２］可任选被羟基或卤素取代；Ｂ选自羟基、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［６］、ＳＨ、氢或卤素，其中Ｒ↑［６］是任选被羟基或卤素取代的烷基、芳烷基或芳基；Ｄ选自羟基、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［７］、氢、卤素或ＳＣＨ↓［３］，其中Ｒ↑［７］是任选被羟基或卤素取代的烷基、芳烷基或芳基；Ｅ选自Ｎ或ＣＨ；Ｇ是任选被羟基或卤素取代的Ｃ↓［１－４］饱和或不饱和烷基，或Ｇ不存在；或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其酯，或其前药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及核苷酶和核苷磷酸化酶抑制剂的某些氮杂环丁烷类似物，这些 化合物作为药物的用途，含有所述化合物的药物组合物，用所述化合物治疗某 些疾病的方法，制备所述化合物的方法，以及用于制备所述化合物的中间体。背景嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)、甲硫基腺苷磷酸化酶(MTAP)、 5'-甲硫基腺苷核 苷酶(MTAN)和核苷水解酶抑制剂领域最近研究设计出一类称为Immucillin的 化合物，其中一些是一种或多种上述酶类的强有力抑制剂。Immucillin是核苷 类似物，其中分子的"糖"部分已被"亚氨基糖"部分替代。PNP催化鸟嘌呤和次黄嘌呤的核糖核苷和脱氧核糖核苷的磷酸裂解，以得 到相应的糖-l-磷酸和鸟嘌呤、次黄嘌呤或其它嘌呤碱基。缺失PNP的人会罹患特定的T-细胞免疫缺陷，这是由于dGTP的聚集会 妨碍受激的T淋巴细胞的增殖。因此PNP抑制剂可抑制免疫，并可抵抗T-细 胞恶性肿瘤和T-细胞增殖性疾病。US 5,985,848, US 6,066,722和US 6,228,741描述了作为嘌呤核苷磷酸化酶 (PNP)和嘌呤磷酸核糖转移酶(PPRT)抑制剂的核苷类似物。这种类似物可用于 治疗寄生虫感染、T-细胞恶性肿瘤、自身免疫疾病和炎性疾病。这些类似物还 可在器官移植中用于免疫抑制。US 6,693,193和US 7,022,852描述了制备某些Immucillin化合物的方法， 提供了合成该类化合物的另一种有用途径。US 7,109,331公开了作为PNP和 PPRT抑制剂的其他Immucillin。Immucillin分子的亚氨基糖部分具有位于C-l和C-4之间的氮原子，从而 形成1，4-二脱氧-l，4-亚氨基-D-核糖醇化合物。核糖醇环中氮原子的位置可能是 酶抑制活性的关键。此外，亚氨基糖部分与核苷碱基类似物之间的连接位置可能也是酶抑制活性的关键。上述化合物在亚氨基糖环的C-l位置连接。已经开发了另一种相关类型的核苷磷酸化酶和核苷酶抑制剂化合物，称为DAD-Me-Immucillin。该类化合物的亚氨基糖环中氮原子的位置是可变的和/或 亚氨基糖部分通过亚甲基桥连接核苷碱基类似物。DAD-Me-Immucillin描述于 US 10/524,995。一些Immucillin已被证实是MTAP和MTAN的强有力抑制剂。它们是US 10/395,636的主题。MTAP和MTAN作用于多胺生物合成途径、哺乳动物的嘌呤 补救和细菌的细胞密度感受途径(quorum sensing pathway)。 MTAP催化5'-甲硫 基腺苷(MTA)可逆磷酸解成腺嘌呤和5-甲硫基-ct-D-核糖-l-磷酸(MTR-lP)。 MTAN催化MTA可逆水解成腺嘌呤和5-甲硫基-a-D-核糖和S-腺苷-L-高半胱氨 酸(SAH)可逆水解成腺嘌呤和S-核糖-高半胱氨酸(SRH)。形成的腺嘌呤随后参 与循环并被转化成核苷酸。人类细胞中游离腺嘌呤的唯一来源就是这些酶作用 的结果。MTR-1P随后通过一系列酶作用被转化成甲硫氨酸。MTA是亚精胺形成过程中将氨丙基从脱羧基化的S-腺苷甲硫氨酸转移到腐 胺的反应的副产物。该反应是由亚精胺合成酶催化的。同样，精胺合酶催化亚 精胺转化成精胺，同时产生MTA作为副产物。亚精胺合成酶对MTA聚集造成 的产物抑制非常敏感。因此，对MTAP和MTAN的抑制将严重限制多胺的生物 合成和细胞中腺嘌呤的补救途径。MTA也是细菌由S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和酰基-酰基载体蛋白合成酰化的 高丝氨酸内酯的副产物，其中，随后的内酯化释放出MTA和酰化的高丝氨酸内 酯。酰化的高丝氨酸内酯是一种细菌的细胞密度敏感分子，它与细菌对人类组 织的毒性有关。高丝氨酸内酯途径将由于MTA累积而遭受反馈抑制。据报道，许多恶性肿瘤都有遗传缺失造成的MTAP缺损。已知这些细胞中 MTAP酶功能的缺失是由于第9号染色体上紧密连锁的MTAP和p/6/Mra/肿 瘤抑制基因的纯合缺失。由于p/6/MTW的缺失可能会造成肿瘤，遗传缺失的 结果便是MTAP活性缺乏，但这不是造成癌症的原因。但是，MTAP的缺失 改变了这些细胞的嘌呤代谢，使得这些细胞主要依赖于从头合成(A "ow)途径 以提供嘌呤。MTAP抑制剂也可非常有效地抵抗疟疾等感染红血细胞(RBC)的寄生虫感染，这是由于它们缺乏嘌呤生物合成的从头合成途径。原生动物类寄生虫的生 长和繁殖完全依赖于补救途径产生的嘌呤。因此，MTAP抑制剂将杀死这些寄生虫而对宿主RBC没有任何副作用，这是由于RBC是最终分化的细胞，且它们不合成嘌呤、不制造多胺或繁殖。MTA己显示出可诱导分化的癌细胞凋亡，但对分化的正常细胞如肝细胞有 相反的抗凋亡作用(E.安舍仁纳(E. Ansorena)等，Hepatology， 2002， 35: 274-280)。在MTAP对MTA的降解被MTAP抑制剂抑制时给予MTA将导致 更高的MTA循环和组织水平，从而提高癌症治疗效果。因此MTAP和MTAN抑制剂可用于治疗诸如癌症、细菌感染或原生动物性 寄生虫感染之类需要抑制MTAP或MTAN的疾病。这种治疗描述于US 10/395,636和US 10/524,995。Immucillin和DAEMVIe-ImmucilIin也可用作核苷水解酶抑制剂。这些酶催 化核苷水解。它们未在哺乳动物中发现，但是某些原生动物类寄生虫核苷补救 所需的。某些原生动物类寄生物用核苷磷酸化酶代替，或同时使用，用于此目 的的核苷水解酶。预计核苷水解酶和磷酸化酶的抑制剂会干扰寄生物的新陈代 谢从而可用于抵抗原生动物类寄生物。己经描述了一种与结核分支杆菌(Mj/co6a"eWwm ft^ercw/o&) PNP结合的 抑制剂化合物(DAD-Me-Immucimn-H)的X-射线晶体结构(A.力王多丝(A. Lewandowicz)， W.史(W. Shi)， G.B.易文史(G.B. Evans)， P.C.泰勒(P.C. Tyler)， R.H.负牛可视(R.H. Furneaux)， L.A.把所(L.A. Basso)， D.S.三多丝(D.S. Santos), S.C. Almo(S.C.阿蒙)和V.L.斯特浪(V丄.Schramm), Biochemistry, 42 (2003) 6057-6066)。该抑制剂与PNP形成的复合物中的几乎每一个氢键供体 -受体位点都具有良好氢键。即便轻微的结构变化都会破坏这种良好的氢键合 模式，过渡态类似物与人和镰状疟原虫(尸tomo^wm/a/c^ar"m) PNP的相互作 用的能量图可加以证实(A.力王多丝，E.A.T.里脊卡(E.A.T.Ringia)， L,M.汀 (L,M.Ting)， K,金(K.Kim)， P.C.泰勒，G.B.易文史，O,V.逐步克娃(O.V. Zubkova)， S.米(S. Mee)， G.F.配特(G.F. Painter), D.H.冷至(D.H. Lenz)， R.H.负牛可视和V丄.斯特浪，J.BiolChem.， 280(2005) 30320-30328)。之前考虑过，鉴于供体-受体位点氢键结合和化学分子定位的重要性，这些酶的抑制剂可能本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其酯，或其前药： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｗ和Ｘ独立选自氢、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＯＱ或ＣＨ↓［２］ＳＱ； Ｙ和Ｚ独立选自氢、卤素、ＣＨ↓［２］ＯＨ 、ＣＨ↓［２］ＯＱ、ＣＨ↓［２］ＳＱ、ＳＱ、ＯＱ或Ｑ； Ｑ是烷基、芳烷基或芳基，各基团可任选被一个或多个选自羟基、卤素、甲氧基、氨基或羧基的取代基取代； Ｒ↑［１］是式（Ⅱ）的基团 ＊＊＊ （Ⅱ） 或Ｒ↑［１］是式 （Ⅲ）的基团 ＊＊＊ （Ⅲ） Ａ选自Ｎ、ＣＨ或ＣＲ↑［２］，其中Ｒ↑［２］选自卤素、烷基、芳烷基、芳基、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［３］、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］或ＳＲ↑［５］，其中Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自为任选 被羟基或卤素取代的烷基、芳烷基或芳基，且当Ｒ↑［２］是烷基、芳烷基或芳基时Ｒ↑［２］可任选被羟基或卤素取代； Ｂ选自羟基、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［６］、ＳＨ、氢或卤素，其中Ｒ↑［６］是任选被羟基或卤素取代的烷基、芳烷基或芳基； Ｄ选自羟基、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［７］、氢、卤素或ＳＣＨ↓［３］，其中Ｒ↑［７］是任选被羟基或卤素取代的烷基、芳烷基或芳基； Ｅ选自Ｎ或ＣＨ； Ｇ是任选被羟基或卤素取代的Ｃ↓［１－４］饱和或不饱和烷基，或Ｇ不存在。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：GB埃文斯，RH弗尔诺，BW戈瑞特雷科斯，VL施拉姆，PC泰勒，
申请(专利权)人：工业研究有限公司，阿尔伯爱因斯坦医科叶希瓦大学，
类型：发明
国别省市：NZ[新西兰]
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