吡啶并[2,3-D]嘧啶以及它们作为激酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的吡啶并［２，３－ｄ］嘧啶－７－酮的衍生物。这些化合物是激酶抑制剂，包括显示了包括针对肿瘤细胞的抗增殖活性的化合物，且用于治疗包括癌症在内的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3-d]嘧啶以及它们作为激酶抑制剂的用途的制作方法
本专利技术提供了,3-d]嘧啶-7-S同的衍生物。这些化合物是激酶抑 制剂，包括显示了针对细胞(包括针对肿瘤细胞)的抗增殖活性的化合物， 且用于治疗包括癌症在内的疾病。
技术介绍
激酶是重要的细胞酶，其起到诸如调节细胞分裂和细胞增殖的基本的 细胞功能，且似乎在许多疾病状态中起到决定性的作用，这些疾病状态诸 如以不受控制的细胞增殖和细胞分化为特征的疾病状态。这些疾病状态包 括多种细胞类型以及诸如癌症、动脉粥样硬化和再狭窄的疾病。细胞周期蛋白依赖性激酶的增大的活性或暂时异常的活化已经显示出 造成人体肿瘤的发展(Sherr C.J., Science 1996; 274:1672-1677 )。的确，人 体肿瘤发展通常与Cdk蛋白质本身或它们的调节子的变化有关 (Cordon-Cardo C., Am丄Pathol.l995; 147:545-560; Karp J.E.和Broder S., Nat. Med. 1995; 1:309-320; Hall M等人，Adv. Cancer Res. 1996; 68:67-108 )。 诸如p16和p27的Cdk的天然存在的蛋白质抑制剂已经显示出使肺癌细胞 系的体外生长受到抑制(Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1988.227:139-148 )。酪氨酸激酶对导致细胞周期进展、细胞增殖、细胞分化和细胞迁移的 生长因子信号转导的传播来说是重要的。酪氨酸激酶包括细胞表面生长因 子受体酪氨酸激酶(RTK )，诸如FGFr和PDGFr以及非受体酪氨酸激酶， 包括c-Src和Lck。已经证明对这些酶的抑制产生了抗肿瘤活性和抗血管生 成活性(Hamby等人，Pharmacol. Ther, 1999; 82(2-3):]69-193 )。调节细胞增殖和细胞存活的分子机理和信号传导途径作为抗癌药物开发的潜在靶正在受到相当多的关注。近来，已经显著加大了旨在靶向MARK途径的努力，该MARK途径整合了由宽阵列的RTK和G蛋白偶联 受体激发的增殖信号。MAPK信号级联包括已知为Ras的G蛋白质，其在由三个激酶Raf、 MEKl/2和ERKl/2组成的核心模块(core module)的上游起作用。在此 信号级联中，Raf (丝氨酸/苏氨酸激酶)磷g吏化且因而使MEKl/2活化， 这最终又导致ERKl/2的活化。对Raf在Ras信号传导中的作用的理解因 下述事实而变得复杂哺乳动物体内的Raf被由三个基因(A-raf、 B-raf 和C-raf (raf-1 ))组成的基因家族编码，其编码了高度保守的68到74kD 蛋白质(Daum等人，Trends Biochem. Sd. 1994, 19:474-480)，所述蛋白质 共享高度保守的氨基末端的调节区和羧基末端的催化结构域。Raf蛋白质 通常是胞质的，但是被小的G-蛋白Ras收集到质膜，且这成为由生长因 子、细胞因子和荷尔蒙活化Raf的必要步骤。在膜处的Raf活化经高度复 杂的过程而发生，所述过程包括构象变化、结合到其他蛋白质、结合到脂 质以及一些残基的磷酸化和去磷酸化。Raf激酶、尤其是B-Raf,因其作为癌症相关的信号转导的潜在测试点 的重要性，所以一直被认为是药物开发和治疗介入的有吸引力的靶 (Tuveson等人，Cancer Cell, 2003, 4:95-98; Stmmberg和Seeber, Onkologie, 2005, 28:101-107; Beeram等人，J,Clin.O腦l. 2005, 23:6771-6790 )。在发现人体肿瘤内大量的B-Raf的活化突变之后，MAPK信号级联对 肿瘤细胞的增殖和存活的重要性近来已经增大。活化Raf突变已经在黑素 瘤、曱状腺癌、结肠癌以及其他癌症中得到确认(Davies等人，Nature, 2002, 417:949-954; Cohen等人,J.Natl. Cancer Inst" 2003, 95:625-627; Mercer和 Pritchard, Biochim Biophys Acta, 2003, 1653:25-40; Oliveira等人，Oncogene, 2003, 22:9192-9196; Pollock等人，Nat. Genet. 2003, 33:19-20; Domingo等人, Genes Chromosomes Cancer 2004, 39:138-142; Shih禾口 Kurman, Am丄Pathol., 2004,164:1511-1518)。因此，除了在控制具有Ras突变或活化的生长因子 受体的肿瘤中的作用之外，Raf激酶的抑制剂对携带B-Raf致癌基因的肿 瘤具有治疗潜能(Sharma等人，Cancer Res. 2005, 65:2412-2421 )。27已经发现许多试剂千扰Raf激酶，包括反义寡核苷酸和小分子。这些 抑制剂防止Raf蛋白质表达，阻断Ras/Raf相互作用或阻碍其激酶活性。 siRNA对B-raf活性下调导致了 1205Lu细胞的致瘤可能性降低(Shanna 等人，Cancer Research, 2005, 65:2412-2421 )，并且激酶抑制剂BAY43-9006 (索拉非尼，Sorafenib) B-raf活性下调使黑素瘤细胞的增长得以抑制 (Panka等人，Cancer Research., 2006, 66:1611-9 )。目前正在进行临床评价 的Raf抑制剂显示出具有非常耐受的安全特征的抗癌效果的有前景的迹 象。临床上的最新进展是Raf抑制剂BAY43-9006 (索拉非尼，Sorafemb ), 它已经进行用于治疗转移性肾细胞癌的II期临床试验(Ratain等人，Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.(ASCO会议摘要)，2004, 23:摘要4501 )且最近进入了in期临床试验。促分裂原活化蛋白(MAP )激酶家族是脯氨酸定向丝氨酸/苏氨酸激酶，其通过双重磷酸化作用活化它们的底物。该激酶通过多种信号活化，所述信号包括营养和渗透应激、uv光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子。 一组MAP激酶是p38激酶组，其包括不同的同种型(如，p38a、 p39ss、 p38或p388 )。p38激酶起到磷酸化并活化转录因子以及其他激酶的作用，并且被物 理和化学应激、促炎细胞因子和细菌脂多糖活化。更重要的是，p38磷酸化的产物已经显示出介导炎性细胞因子(包括 TNF、 IL-l和环氧化酶-2)的产生。这些细胞因子与许多疾病状态和病况 有牵连。例如，TNF-a是主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因 子。其过度的且不受调节的产生被认为是在类风湿性关节炎的病因中起成 因性作用。更近期，抑制TNF的产生已经显示出在治疗炎症、炎性肠病、 多发性硬化症和哮喘方面具有广泛的应用。TNF也与病毒感染、伪狂犬病和鼻气管炎(rhinotracheitis )及其他疾 病有牵连，所述病毒诸如HIV、流感病毒以及疱渗病毒，疱渗病毒包括单 纯疱渗病毒l型(HSV-1 )、单纯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有由式（Ⅰ）代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，或其任何药学上可接受的盐或Ｎ－氧化物，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↑［１］选自氢、－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［２－６］－烯基，－Ｃ↓［２－６］－炔基、－Ｃ ↓［３－６］－环烷基和－Ｃ↓［３－６］－环烯基；　Ｖ选自键、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－、－Ｃ（＝Ｘ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｎ（Ｒ↑［１１］） －Ｎ（Ｒ↑［１１］）、－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－Ｃ（＝Ｘ）－、－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－Ｃ（＝Ｘ）－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－以及－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－，且ｎ＝１或２。　Ｒ↑［２］选自氢、－烷基、－烯基、－炔基、－环烷基、－环烯基、－ 杂环烷基、－杂环烯基、－芳基和－杂芳基；　或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连同它们所连接的Ｖ和Ｎ原子一起形成杂环；　Ｒ↑［３］选自氢、－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［２－６］－烯基、－Ｃ↓［２－６］－炔基、－Ｃ↓［３－６］－环烷基、－Ｃ↓［３ －６］－环烯基以及卤素；　Ｗ选自键、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－和－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－；　Ｒ↑［４］选自氢、－烷基、－烯基、－炔基、－环烷基、－环烯基、－杂环烷基、－杂环烯基、－芳基和－杂芳基；　Ｒ↑［５］选自－烷基、－烯基、－炔基、－环 烷基、－环烯基、－（Ｃ－连接－杂环烷基）、－（Ｃ－连接－杂环烯基）、－芳基和－杂芳基；　Ｘ独立地选自＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ↑［１２］、＝Ｎ－ＯＲ↑［１３］、＝Ｎ－Ｎ（Ｒ↑［１１］）↓［２］、＝Ｎ－Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］）和＝Ｎ－Ｎ（ Ｒ↑［１２］）↓［２］；　Ｒ↑［１０］独立地选自－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［２－６］－烯基、－Ｃ↓［２－６］－炔基、－Ｃ↓［３－６］－环烷基和－Ｃ↓［３－６］－环烯基；　Ｒ↑［１１］独立地选自氢和Ｒ↑［１０］；　Ｒ↑［１２］独立地选 自－烷基、－烯基、－炔基、－环烷基、－环烯基、－杂环烷基、－杂环烯基、－芳基和－杂芳基；　Ｒ↑［１３］独立地选自氢和Ｒ↑［１２］；　其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１２］可以任选地被取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克利须那穆尔辛，罗贝卡卡索本，亚瑟F克鲁格，蔡斯史密斯，乔金沃格特，
申请(专利权)人：GPC生物科技公司，GPC生物科技股份公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]