作为CXCR2拮抗剂的5-硫烷基甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]嘧啶-7-醇衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物以及这些化合物作为药物的应用，例如在预防或治疗ＣＸＣＲ２受体介导的情况或疾病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,4]三唑并嘧啶-7-醇衍生物的制作方法作为CXCR2拮抗剂的 5-硫烷基甲基-三唑并嘧咬-7-醇衍生物本专利技术涉及三唑并嘧咬类，例如式(I)的化合物以及其应用。 本专利技术一方面提供了式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物OH(I)其中R!和R2独立地是氢、(d-8)烷基、(Qj-8)环烷基、(d—8)烷硫基、(C6-18) 芳基、(Ci-8)烷基(C"8)芳基、(C^8)芳基(d-8)烷基、具有5至6个环成员和1至4个选自N、 O、 S的杂原子的杂环基，R3是(C"s)芳基或具有5至6个环成员和1至4个选自N、 O、 S的杂原子的杂环基，其未被取代或被(d—6)烷基、卤代(C^)烷基、卣素、闺代(d.6)烷氧基、氰基、未被取代或被取代的苯基、具有5至6个环成员和1至4 个选自N、 O、 S的杂原子的杂环基取代一次或多次。本专利技术另 一方面提供了式(I)的化合物，其中Ri和R2独立地是氬、(d-4) 烷基、(C3—6)环烷基、(d—4)烷硫基、苯基、苯基(Cw)烷基、具有5至6个环成员和1至4个选自N、 O、 S的杂原子的杂环基，R3是苯基、萘基或具有6个环成员和1至2个选自N、 O、 S的杂原 子的杂环基，其未,皮取代或被(d-4)烷基、卤素、卤代(Cw)烷基、卣代(d-4) 烷氧基、M、苯基、具有5至6个环成员和1至2个选自N、 O、 S的杂 原子的杂环基取代1或3次。本专利技术另一方面提供了如下的式(I)的化合物，其中Ri是氢、曱基、乙基、异-丙基、环丙基、环己基、甲硫基、苯基、节 基、苯乙基，R2是氢，R3是未被取代的萘基或苯基、被甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-甲基苯基、未被取代的萘基、被三氟甲基取代的吡 狄或2,5-二甲基呋喃-3-基取代1至3次的苯基。在式(I)的化合物中，Ri优选地是氢、甲基、乙基、异-丙基、环丙基、 环己基、甲硫基、苯基、千基、苯乙基。在式(I)的化合物中，R2优选地是氢。在式(I)的化合物中，R3优选地是未被取代的萘基或苯基、被甲基、氯、 氟、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-曱基苯基、未被取代的萘 基、被三氟甲基取代的吡"^基或2，5-二曱基呋喃-3-基取代1或3次的苯基。在式I的化合物中，各单独定义的取代基可以是优选的取代基，例如 彼此独立地定义的取代基。如果在本文中没有另外的定义，则-烷基包括直链或支链(d-s)烷基，如(d-6)烷基或(d,4)烷基，例如(d.2)烷基，包括未被取代或被取代的烷基，例如被有机化学中的常规基团取代 的烷基，所述常规基团例如面素、OH、 NH2或卣代(d—6)烷基，例如甲基、 乙基、丙基、异-丙基、丁基；-环烷基包括(C3-8)环烷基，如(C3—6)环烷基，例如环丙基、环己基；-卣素包括氟、氯、溴、碘，例如氟、氯、溴，优选氟或氯； -烷氧基包括(Cw)烷氧基，如(d-2)烷氧基，例如甲氧基； 國烷硫基包括(d-s)烷硫基，如(d-4)烷硫基，例如甲硫基；-芳基包括(Cws)芳基，例如苯基、萘基和(CV8)芳基(d-8)烷基，例如节 基、苯乙基，其未被取代或被有机化学中的常规基团取代l或多次，例如 l-至3-次，所述有机化学中的常规基团是例如卤素，如氯或氟、(d-6)烷基，例如甲基、或卤代(d—6)烷基，例如三氟曱基；任选地与具有5或6个环成 员和1至4个选自N、 O、 S的杂原子的杂环基稠合；-杂环基包括具有5或6个环成员和1至4个选自N、 O、 S，优选N、 O的杂原子的杂环基，如脂环族和芳族杂环基，例如具有6个环成员和16至2个选自N、 O、 S的杂原子的杂环基，如吡^、呋喃基，其未被取代或被取代，例如被甲基取代。本专利技术另 一方面提供了选自下列的化合物2-节基-5-(2，3-二氟苯疏基甲基)-[l,2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-甲基-5-(4-氯苯硫基曱基)-嘧咬-7-醇2-甲基-5-(4-曱基^^L基曱基Hl，2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-三唑并l，5-a嘧咬-7-醇2-甲基-5-(2，3-二氟苯硫基曱基)-三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-乙基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-al嘧咬-7画醇2-异丙基-5-(2，3-二氟^P克基曱基Hl,2，4]三唑并[l，5-a嘧啶-7-醇2-环丙基-5-(2，3-二氟^^L基曱基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-甲硫基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-苯乙基-5-(2，3-二氟^^t基甲基Hl，2，4]三唑并l，5-a嘧咬-7-醇2-苯基-5-(2,3-二氟苯疏基甲基)-嘧咬-7-醇2-环己基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-三唑并[1，5-3嘧啶-7-醇2-节基-5-^P危基甲基-嘧咬-7-醇 2-苄基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基-硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧啶 -7-醇2-苄基-5-(2，3-二氯苯硫基甲基)-嘧咬-7-醇2-苄基-5-(3-三氟甲基-^E危基甲基)-[l,2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-苄基-5-(萘-2-基-硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-苄基-5-(3，4-二氯苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l,5-a嘧咬-7-醇2-苄基-5-(3，5-二氯-^M克基甲基Hl,2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-苄基-5-(2,4-二氯-^P克基甲基Hl，2，4]三唑并[l，5-a嗜咬-7-醇2-苄基-5-(3-三氟甲氧基-^^L基甲基Hl，2，4]三唑并嘧咬-7-醇2-苄基-5-(4-氯-2,5-二甲基-^^危基甲基Hl,2，4三唑并嘧啶-7-醇2-苄基-5-(4-苯氧基-^^1基曱基)-三唑并嘧咬-7-醇和 2-千基-5-(2，5-二甲基-呋喃-3-基硫基甲基Hl，2，4三唑并[l，5-a嘧啶-7-醇。游离或可药用盐形式的式I化合物在下文中也被称为本专利技术的化合物。本专利技术的化合物可以以异构体及其混合物的形式存在；例如旋光异构 体、非对映异构体、顺式/反式异构体。本专利技术的化合物例如可以包含不对 称碳原子，并且因此可以以对映异构体或非对映异构体以及其混合物例如 外消旋物的形式存在。位于任何不对称碳原子上的取代基可以以(R)-、 (S)-或(R，S)-构型的形式存在，优选地以(R)-或(S)-构型的形式存在。在本专利技术 化合物中存在脂族双键的情况中可能存在顺式/反式异构体。可以酌情对同 分异构混合物进行分离，例如可以用与常规方法类似的方法来进行分离， 从而得到纯异构体。本专利技术包括任何同分异构形式或任何同分异构混合物 形式的本专利技术化合物。本专利技术还包括本专利技术化合物的互变异构体，例如本专利技术的化合物可以 以下面的形式存在可以酌情制备本文所述的任何化合物，例如本专利技术的化合物，例如可 以根据与常规方法类似的方法或如本文所具体描述的方法来进行制备。起始材料是已知的或者可以根据例如与常规方法或本文所述方法类似的方法 来进行制备。8本专利技术另一方面提供了一种制备本专利技术化合物的方法，其包括将式(A) 的化合物其中R2和R3如上面所定义，在适宜的条件下反应，例如在本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其可药用的盐或溶剂化物　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地是氢、（Ｃ↓［１－８］）烷基、（Ｃ↓［３－８］）环烷基、（Ｃ↓［１－８］）烷硫基、（Ｃ↓［６－１８］）芳基、（Ｃ↓［１－８］）烷 基（Ｃ↓［６－１８］）芳基、（Ｃ↓［６－１８］）芳基（Ｃ↓［１－８］）烷基、具有５至６个环成员和１至４个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ的杂原子的杂环基，　Ｒ↓［３］是（Ｃ↓［６－１８］）芳基或具有５至６个环成员和１至４个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ的杂原子的杂环基 ，其未被取代或被（Ｃ↓［１－６］）烷基、卤代（Ｃ↓［１－６］）烷基、卤素、卤代（Ｃ↓［１－６］）烷氧基、氰基、苯基、具有５至６个环成员和１至４个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ的杂原子的杂环基取代一次或多次。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：NJ普雷斯，D波特，C斯庞克，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]