用于治疗肺部和心血管病症的联芳基ＰＤＥ４抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一类包含至少一个其它环的联芳基化合物。所述化合物是用于治疗和预防中风、心肌梗塞和心血管炎性疾病及病症的ＰＤＥ－４抑制剂。所述化合物具有通式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ或Ｉｄ：具体实施方案是（Ｉ）：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为用于治疗和预防中风、心肌梗塞和心血管炎性疾病及病症的联 芳基磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂的化学物质。专利技术背景PDE4是在炎性细胞和免疫细胞中发现的主要cAMP-代谢酶。已证实PDE4抑 制剂具有特别是在炎性肺病，如哮喘、COPD和鼻炎中作为抗炎药物的潜力。它们抑制 细胞因子及其他炎性信号的释放，并抑制活性氧的产生。已开发了大量的PDE4抑制剂用 于多种临床适应证(Torphy and Page.2000.TIPS 21，157-159 ； Burnouf and Praniaux.2002. Curr.Pharm.Design 8, 1255-1296 ； Lipworth.2005.Lancet 365，167-175)。 弓 | 用 British Journal of Pharmacology中的一篇近期文章，“自80年代起，已开发PDE4抑制剂作为 以哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)为主要适应证的新型抗炎疗法。尽管最初是乐观的， 但这些治疗剂尚无一种上市。在大多数情况下，包括西洛司特、非明司特、利米司特 (Iirimilast)、吡拉米司特、妥非司特(tofimilast)等在内的多种结构类型的PDE4抑制剂 的开发已由于缺乏疗效而中断。主要问题是这些化合物的低治疗比，其严重地限制了 可以给予的剂量。实际上，对于这些化合物中的许多化合物，似乎最高耐受剂量或是 亚治疗的，或是处于有效剂量-反应曲线的非常低的位置。因此，挑战是去克服该限 制。” 由于呕吐的不良副作用，现 有技术的许多PDE4抑制剂尚未上市(Giembycz 2005.Curr.Opin.Pharm.5，238-244)。对所 有已知PDE4抑制剂的分析表明，它们与cAMP竞争并在活性位点内结合(Houslay等人， 2005.DDT 10，1503-1519)；这可以解释它们较窄的治疗比。本专利技术的化合物是cAMP 的非竞争性抑制剂，并同时是基因特异性抑制剂(PDE4D)，并且，根据目标原理(target rationale)和体外药效，本领域技术人员会期待所述化合物用作治疗、改善或预防炎性疾 病及由此引发的并发症的抗炎剂。专利技术_既述本专利技术涉及表现出PDE4酶抑制的化合物，其具有通式la、lb、Ic或Id 权利要求1.式la、lb、Ic或Id的化合物或其盐R1是具有三个或更少个环的任选取代的碳环或任选取代的杂环； Rla选自 (a)选自2.如权利要求1所述的式Ia或Ic的化合物或盐，其中X是N或N— O。3.如权利要求1所述的式Ia或Ic的化合物或盐，其中X是CR5。4.如权利要求1、2或3中任意一项所述的化合物或盐，其中M选自直 接键、-CH2-、-CH (oh)-、-c-、-c-、-c(= o)-、-O-、-NH-> -N(CH3) -S(0)n-、-CH2NH-、_CH2CH2-、-CH =CH-> -CH2S (O) n_、-CH2O-和5.如权利要求1、2或3中任意一项所述的化合物或盐，其中R1或Rla是取代苯基。6.如权利要求1、2或3中任意一项所述的化合物或盐，其中R1或Rla是任选取代的 杂环，所述杂环选自吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并 二噁烷、苯并间二氧杂环戊烯、吗啉、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、噻吩、呋 喃、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑烷、异噁唑、二噁烷、氮杂环丁烷、哌嗪、哌啶、 吡咯烷、哒嗪、氮杂罩、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、嘌呤、咪唑并吡啶、吡嗪、 噻唑烷、异噻唑、1，2-噻嗪-1，1-二氧化物、2，6，7-三氧杂双环辛烷、喹核 碱、异噻唑烷、苯并咪唑、噻二唑、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并三唑、苯并噁唑、苯并 噁二唑、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并噻吩、硫吗啉、硫吗啉亚砜、硫吗啉砜、噁二唑、三唑、四唑、异吲哚、吡咯并吡啶、三唑并吡啶及它们的二氢和四氢同源物。7.如权利要求6所述的化合物或盐，其中R1或Rla是任选取代的杂环，所述杂环选 自吡唑、苯并间二氧杂环戊烯、吗啉、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、噻吩、噁唑 烷、异噁唑、氮杂环丁烷、哌嗪、吡咯烷、咪唑、咪唑烷、咪唑并吡啶、吡嗪、1，2-噻 嗪-1，1-二氧化物、苯并咪唑、噻二唑、苯并三唑、苯并噁唑、噁二唑、三唑、四唑、 异吲哚、吡咯并吡啶、三唑并吡啶及它们的二氢和四氢同源物。8.如权利要求5所述的化合物或盐，其中R1是由以下取代基取代的苯基，所述取代 基选自卤素、卤代烷基、烷基、酰基、烷氧基烷基、羟烷基、羰基、苯基、杂芳基、 苯磺酰基、羟基、烷氧基、商代烷氧基、氧杂烷基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、 烷氧羰基氨基、羧基烷基、羧基烷氧基、羧基烷硫基、烷氧羰基氨基烷基、羧基烷基羰 基氨基、甲酰氨基、氨基羰氧基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、氰 基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基 烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基(羟烷基)氨基、杂环 基烷氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 芳硫基、芳基磺酰基、芳基磺酰氨基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、酰氨基烷基、酰氨 基烷氧基、酰氨基、脒基、芳基、苄基、杂环基、杂环基烷基、苯氧基、苄氧基、杂芳 氧基、杂环基氨基、羟基亚胺基、烷氧基亚胺基、氧杂烷基、氨基磺酰基、三苯甲基、 脒基、胍基、脲基、-NHC ( = O) NH烷基、-NHC ( = O) NH-杂环基、-烷基_NHC( = 0)N(烷基)2、杂环基烷基羰基氨基、苄氧基苯基、苄氧基、氨基酸残基、氨基酸酰胺、 受保护的氨基酸残基、受保护的氨基酸酰胺残基、N-甲基化氨基酸和N-甲基化氨基酸 酰胺。9.如权利要求5所述的化合物或盐，其中R1是由以下取代基取代的苯基，所述取代 基选自_CH3、-CH2CF3> _CF3、-CHO> -COOH、-CN、卤素、-OH、-OEt、-C (= 0)NH2、-C ( = O) NHEt> -C( = O) NMe2 > -COOCH3、-COOEt、-CH2NHC (= 0)NH2、-CH(CH3) NHC ( = 0)NH2、-CH2NHC ( = O) H、-CH2NHC ( = O) CH3、-CH2C ( = 0)NH2、-CH2COOH、_CH2COOEt、-CH2NHC ( = O) OEt、-CH2NHC ( = O) O-C6H5^ -CH2NHC ( = O) C ( = 0)NH2、-CH2NHC (= 0)NHEt、-C (CH3) 20H> -CH2NHC ( = O) N (CH3) 2> -CH2NHC ( = O) NHCH3、-CH2NH2、-CH (CH3) NH2、-C(CH3)2NH2> -CH2oh、-CH2CH2OH、 -CH2NHSO2CH3^ -CH2OC ( = O) NHEt> -0CH3、-OC ( = 0)NH2、-OCH2CH2 N (CH3) 2、-OCH2CH2OCH3^ _0CH (CH3) C00H、_SCH2C00H、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰａ、Ⅰｂ、Ⅰｃ或Ⅰｄ的化合物或其盐：　　＊＊＊　　其中　　Ｒ↑［１］是具有三个或更少个环的任选取代的碳环或任选取代的杂环；　　Ｒ↑［１ａ］选自　　（ａ）选自　　＊＊＊和＊＊＊　　的残基，其中Ｒ↑［４０］选自Ｈ、卤素、ＯＨ、ＮＨ↓［２］和ＣＨ↓［３］；　　（ｂ）具有三个或更少个环的取代杂环或具有三个或更少个环的取代碳环；以及　　（ｃ）本身由具有其它取代基的杂环所取代的杂环；　　其中，所述杂环和碳环上的取代基选自羟基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基羰基氨基、羧基烷基、羧基烷氧基、羧基烷硫基、羧基烷基氨基羰基氨基、胍基、氨基酸残基以及Ｎ－甲基化氨基酸残基；　　Ｒ↑［２］是具有两个或更少个环的任选取代的碳环或任选取代的杂环；　　Ｒ↑［３］选自Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｒ↑［３０］、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｒ↑［３１］以及任选地被甲基取代的饱和４－元或５－元杂环；　　Ｒ↑［３０］选自－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］和任选地被甲基取代的４－元或５－元杂环；　　Ｒ↑［３１］选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、氨基、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基以及二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基；　　Ｒ↑［４］选自Ｈ和Ｆ；　　Ｒ↑［６］选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和卤素；　　Ｘ是Ｎ、Ｎ→Ｏ或Ｃ－Ｒ↑［５］；　　Ｒ↑［５］选自Ｈ、卤素、ＯＨ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］和Ｃ≡ＣＨ；以及　　Ｍ选自直接键、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－、－Ｏ－、－ＮＲ↑［２２］－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）＝Ｃ（Ｒ↑［２１］）－、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－ＮＲ↑［２２］－、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－、－ＮＲ↑［２２］－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J辛格，M格尼，A布尔金，A吉谢廖夫，M拉奥，T哈根，
申请(专利权)人：解码遗传EHF公司，
类型：发明
国别省市：IS[冰岛]