用于治疗炎症的联芳基ＰＤＥ４抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及含有至少一个另外的环的一类联芳基化合物。所述化合物是用于治疗和预防中风、心肌梗塞和心血管炎性疾病和失调的ＰＤＥ４抑制剂。所述化合物具有通式Ｉ：一个具体的实施方案是

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类化学物质，其是用于治疗和预防中风、心肌梗塞、心血管炎性疾病 和中枢神经系统失调的磷酸二酯酶_4(PDE4)的联芳基抑制剂。
技术介绍
PDE4是在炎性细胞和免疫细胞中发现的主要的cAMP-代谢酶。已证明PDE4抑 制剂具有作为抗炎药的潜力，特别是在炎性肺疾病例如哮喘、COPD和鼻炎中。它们抑制细 胞因子和其它炎性信号的释放以及抑制活性氧的产生。已经开发了许多PDE4抑制剂用 于各种临床适应证(Torphy 和 Page. 2000. TIPS 21，157-159 ；Burnouf 和 Pruniaux. 2002. Curr. Pharm. Design 8,1255-1296 ；Lipworth. 2005. Lancet 365,167—175)。引自 British Journal of Pharmacology中的最近一篇文章，“自20世纪80年代以来，PDE4抑制剂作 为新型抗炎疗法已经在开发中，以哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)作为主要适应证。尽 管最初很乐观，但是尚还没有PDE4抑制剂上市。在大多数情况下，由于缺乏有效性，各种 结构型的PDE4抑制剂，包括西洛司特(cilomilast)、非明司特(f ilaminast)、利米司特 (Iirimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、妥非司特(tofimilast)等的开发已停止。首 要问题是这些化合物的低治疗比率，其严重地限制了可被施用的剂量。确实，对于大多数 的这些化合物，很可能最大耐受剂量是亚治疗剂量或在有效性剂量反应曲线的最底部。因 此，面临的问题是克服此限制。” 。因 为呕吐的不良副作用，许多现有技术的PDE4抑制剂还未上市(Giembycz2005. Curr. Opin. Pharm. 5，238-244)。对所有已知的PDE4抑制剂的分析表明它们与cAMP竞争且在活性部位 内部结合(Houslay等人.2005. DDT 10，1503-1519)；这可以解释它们的窄的治疗比率。本 专利技术的化合物是cAMP的非竞争性抑制剂，同时是基因特异性抑制剂(PDE4D)，并且，基于目 标基本原理(target rationale)和体外效力，本领域技术人员将预期所述化合物可用作抗 炎剂用于治疗、改善或预防炎性疾病和由炎性疾病所引起的并发症，以及用作CNS活性物 质用于改善阿尔茨海默病、帕金森病中的认知衰退，用于治疗精神分裂症和抑郁以及用于 亨廷顿病中的神经保护。
技术实现思路
本专利技术涉及显示PDE4酶抑制的化合物，其具有通式I权利要求1.一种式I化合物或其盐2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中X是N或N — 0 3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中如下式所示X是CR54.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或盐，其中M选自 直接的键、-CH2-、-CH(OH)-、-C-、-C-、-C(= 0)-、-0-、-NH-, -N(CH3)-, -S (O)n-, -CH2NH-, -CH2CH2-, -CH = CH_、-CH2S(O)n-, -CH2O-和5.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或盐，其中R1是取代的苯基。6.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或盐，其中R1是任选取代的杂环，所 述杂环选自吡唑、批咯、喷哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二氧 杂环戊二烯、吗啉、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异 噁唑烷、异噁唑、二噁烷、氮杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、哒嗪、氮杂章、吡唑烷、咪唑、咪唑 啉、咪唑烷、嘌呤、咪唑并吡啶、吡嗪、噻唑烷、异噻唑、1，2 -噻嗪-1，1 - 二氧化物、2，6，7 -三 氧杂二环辛烷、奎宁环、异噻唑烷、苯并咪唑、噻二唑、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并三 唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并噻吩、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代 吗啉砜、噁二唑、三唑、四唑、异吲哚、吡咯并吡啶、三唑并吡啶及其二氢和四氢同类物。7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中R1是任选取代的杂环，所述杂环选自吡唑、 苯并二氧杂环戊二烯、吗啉、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、噻吩、噁唑烷、异噁唑、氮杂 环丁烷、哌嗪、批咯烷、咪唑、咪唑烷、咪唑并吡啶、批嗪、1，2-噻嗪-1，1-二氧化物、苯并咪唑、噻二唑、苯并三唑、苯并噁唑、噁二唑、三唑、四唑、异吲哚、吡咯并吡啶、三唑并吡啶及其 二氢和四氢同类物。8.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中所述取代的苯基是用选自以下的取代基来 取代的卤素、卤代烷基、烷基、酰基、烷氧基烷基、羟烷基、羰基、苯基、杂芳基、苯磺酰基、羟 基、烷氧基、商代烷氧基、氧杂烷基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基氨基、羧基烷 基、烷氧羰基氨基烷基、羧基烷基羰基氨基、羧酰氨基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基、二烷 基氨基羰基、氨基羰基烷基、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、 (烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基(羟 烷基)氨基、杂环基烷氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷 基磺酰基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基烷 基、酰基氨基烷氧基、酰基氨基、脒基、芳基、苄基、杂环基、杂环基烷基、苯氧基、苄氧基、杂 芳氧基、杂环基氨基、肟基、烷氧基亚氨基、氧杂烷基、氨基磺酰基、三苯甲基、脒基、胍基、脲 基、-NHC ( = 0) NH烷基、-NHC ( = 0)ΝΗ_杂环基、-烷基-NHC ( = 0)N (烷基)2、杂环基烷基 羰基氨基、苄氧基苯基、苄氧基、氨基酸残基、氨基酰胺残基、被保护的氨基酸残基、被保护 的氨基酰胺残基、N-甲基化氨基酸和N-甲基化氨基酰胺。9.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中所述取代的苯基是用选自以下的取代基 来取代的-CH3、-CH2CF3> -CF3> -CHO, -C00H、-CN、卤素、-OH、-OEt、_C( = 0)NH2、-C ( = 0) NHEt、-C( = 0) Wii2-COOCH3、-COOEt、-Ol2NHC ( = 0) NH2、-CH (CH3) NHC ( = 0) NH2^-CH2NHC (= 0) H、-Ol2NHC ( = 0) CH3、-CH2C ( = 0) NH2、-CH2COOH^-CH2COOEt、-CH2NHC ( = 0) OEt、-CH2NHC (= 0) O-C6H5、-CH2NHC ( = 0)C( = 0) NH2、-CH2NHC ( = 0) NHEt、-C (CH3) 20H、-CH2NHC (= 0) N (CH3)2, -CH2NHC ( = 0) NHCH3, -CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -C(CH3)2NH2, -CH2OH, -CH2CH 20H, -CH2NHSO2CH3, -CH2OC ( = 0)NHEt、-OCH3、-OC ( = 0)NH2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C H2OCH3, -NHC ( = 0) NH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其盐＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］是具有三个或更少的环的任选取代的碳环或任选取代的杂环；Ｒ↑［２］是具有两个或更少的环的任选取代的碳环或任选取代的杂环；Ｒ↑［３］选自Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｒ↑［３０］、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｒ↑［３１］和任选地用甲基取代的饱和的４元或５元杂环；Ｒ↑［３０］选自－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］和任选地用甲基取代的４元或５元杂环；Ｒ↑［３１］选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、氨基、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基和二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基；Ｒ↑［４］选自Ｈ和Ｆ；Ｒ↑［６］选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和卤素；Ｘ是Ｎ、Ｎ→Ｏ或Ｃ－Ｒ↑［５］；Ｒ↑［５］选自Ｈ、卤素、ＯＨ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］和Ｃ≡ＣＨ；且Ｍ选自直接的键、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－、－Ｏ－、－ＮＲ↑［２２］－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）＝Ｃ（Ｒ↑［２１］）－、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－ＮＲ↑［２２］－、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－、－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ↑［２１］）－、ＮＲ↑［２２］－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ↑［２０］）（Ｒ↑［２１］）－和＊＊＊；＊＊＊是任选地用甲基取代的五元环或六元环；且ｎ是零、一或二；且Ｒ↑［２０］、Ｒ↑［２１］和Ｒ↑［２２］在每次出现时独立地选自Ｈ和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；条件是：（ａ）当Ｒ↑［３］是甲基、Ｍ是ＣＨ↓［２］且Ｒ↑［２］是五元环的杂环时，那么Ｒ↑［１］不能是五甲基四氢化萘；（ｂ）当Ｒ↑［３］是甲基、Ｍ是ＣＨ↓［２］且Ｒ↑［１］是五元环的杂环时，那么Ｒ↑［２］不能是五甲基四氢化萘。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J辛格，ME格尼，A布尔金，V桑达纳亚卡，A吉谢廖夫，A莫塔，G舒尔茨，G哈泰干，T哈根，
申请(专利权)人：解码遗传EHF公司，
类型：发明
国别省市：IS