环烷基甲胺的合成、使用方法和组合物技术

本发明专利技术提供新的环烷基甲胺类似物和制备环烷基甲胺类似物的方法。本发明专利技术还提供使用环烷基甲胺类似物和环烷基甲胺类似物的组合物的方法。本发明专利技术化合物的药用组合物有利地用于治疗和／或预防肥胖和肥胖相关共存病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环烷基甲胺的合成、使用方法和组合物 相关申请的交互参考本申请要求2006年9月15日提交的美国临时申请序号 60/825,868的权益，其通过全文引用结合于本文。1. 专利
肥胖由多重因素因素引起，主要因素是遗传，其为一种不 被个人所控制的与肥胖关联的因素。其它涉及肥胖的重要因素是脂肪存储机制；能量摄耳又和能量消耗间的平衡；个人的生活方式 饮食习惯和锻炼；和心理、文化及社会经济的影响。尽管看上去该 疾病在无情地发展，但是在药理学治疗该病症方面已经有了有限的 进展。可将治疗肥胖的药物分为三类减少食物摄取的药物或食欲 抑制剂；改变脂肪代谢或阻止脂肪吸收的药物；和增加产热作用的 药物。当前，只有两种药物被FDA批准用于肥胖的长期治疗，它们 是脂肪吸收阻滞剂奥利司他(XENICAL⑧)和食欲抑制剂西布曲明 (MERIDIA⑧)。已经被测试的仅产热'的药物化合物晃眛黄碱和咖啡 因，但是该治疗未被管理机构批准。在食欲抑制剂种类中， 一些用于治疗肥胖的属于2-芳基乙 胺家族的去甲肾上腺素能药物和5-羟色胺能药物近期在市场上可以获 得。去曱肾上腺素能药物，诸如苯丙醇胺(ACUTRIM⑧， DEXATRIM )、安非拉酮(TENUATE⑧)和笨丁胺(FASTIN , 10NAMIN⑧)被批准用于肥胖的短期治疗。然而，去曱肾上腺素能药 物和5-羟色胺能药物西布曲明(MERIDIA⑧)是食欲抑制剂种类中当前 被批准用于肥胖的长期治疗的惟一药物。西布曲明具有环丁烷甲胺 主链和该主链主要提供其独特的药理特性。在最近10年中，已经发表了许多有关或单用或与其它治疗 剂联用西布曲明除了治疗和/或预防肥胖外，还治疗和/或预防多种疾 病和/或障碍的可能的用途的报告(见，Montana, J. G.国际申请公布号WO 2004/058237; Lulla， A.等，国际申请公布号WO 2004/096202; Jerussi, T. P.等，国际申请公布号WO 02/060424; Senanayake, C. H. 等，国际申请公布号WO 01/51453; Heal, D. J.国际申请公布号WO 01/00205; Birch,A.M.等，国际申请公布号WO 01/00187; Mueller, P. 国际申请公布号WO 00/32178; Bailey, C.国际申请公布号WO 98/11884; Kelly， P.国际申请公布号WO 98/13034)。例如治疗恶 心、呕吐和相关病症；认知功能障碍；进食障碍；体重增加；肠易 激惹综合征；强迫性障碍；血小板粘附；呼吸暂停、情感障碍，诸 如注意缺陷障碍、抑郁和焦虑；男性和女性性功能障碍；不宁腿综 合征；骨关节炎；物质滥用包括烟碱和可卡因成瘊；发作性睡眠； 疼痛，诸如神经性疼痛、库唐尿病神经病变和慢性疼痛；偏头痛；脑 功能障碍；慢性障碍，诸如经前期综合征；和失禁。 —般地，西布曲明因其独特的药理特性而具有许多治疗效 益。然而，由于其某些局限和与该药物相关的不良副作用，西布曲 明在治疗肥胖和其它疾病和障碍中的治疗应用目前并未^^皮充分利 用。已报告的主要不良事件，在某些情况下是威胁生命的，包括血 压升高和源于药物-药物相互作用的副作用，例如，5-羟色胺综合 征。这些不良事件的大部分，在某种程度上，l基于代谢的。西布 曲明主要经由其仲(M0和伯(M2)胺代谢物发挥其药理作用。西布曲明 主要在肝脏通过细胞色素P450 (3A4)同功酶代谢为去曱基代谢物Mi 和M2。这些活性代谢物再经羟基化作用和轭合代谢为失去药理活性 的代谢物M5和M6。治疗活性的伯和仲胺代谢物Mi和M2的消除半衰 期分别为14和16小时。大量文献报告证明，细胞色素P450介导的 代谢和活性代谢物(Mi和M2)的长半衰期很大程度上造成不良事件， 诸如血压升高和源于西布曲明的药物-药物相互作用的其它副作用。因此，对于用于肥胖治疗的更加安全和有效的下一代食名夂 抑制剂存在必要性和极大的需求。在此类中的理想的药物相比于西 布曲明和苯丁胺，应该具有潜在的食欲抑制活性、经过证明对减少脂肪是有效的，在快速和长期给药中具有良好的耐受性，并且具有 易于减轻的副作用。3.专利技术简述本专利技术涉及新的环烷基曱胺类似物的组合物和该组合物用于治疗肥胖及其相关共存病症中的应用。本专利技术提供用于合成这样 的环烷基甲胺类似物的方法。本专利技术还提供使用环烷基曱胺类似物 和环烷基甲胺类似物的药用组合物治疗或预防肥胖和共存疾病和/或 障碍的方法。本专利技术的化合物提供下一代去甲肾上腺素能和5-羟色胺能 活性食欲抑制剂，并且其对于治疗肥胖和共存疾病和/或障碍特别有 效和安全。它们是有优势的，因为它们有良好的代谢性、药动学和 药理学特性。特别是，这些化合物主要由水解酶而不是由细胞色素 P450酶代谢。这些化合物具有高度可预测的药动学分布和特别有优 势，因为与活性药物比较，它们的代谢物降低系统组织的暴露。"本专利技术化合物"指本文公开的、包含结构式(I)至(IV)的化 合物，并且包括结构是本文公开的这些式中的任何特別的化合物。 可或者通过化学结构和/或化学名鉴别本专利技术化合物。当化学结构和化学名相冲突时，化学结构对于鉴别化合物起决定性作用。本专利技术 化合物可含一个或多个手性中心和/或双4建，并因此，可以立体异构 体，诸如双4定异构体(即，几何异构体)、对映体或非对映体形式存 在。因此，本文描述的化学结构包含所阐释的化合物的所有可能的 对映体和立体异构体，包括立体异构体纯的形式(如几何纯、对映体 纯或非对映体纯)和对映体的和立体异构体混合物。可采用熟练技术 人员熟知的分离技术或手性合成技术，将对映体和立体异构体混合 物拆分为其组分对映体和立体异构体。本专利技术化合物也可以几个互 变异构体形式，包括烯醇形式、酮形式极其混合物存在。因此，本 文描述的化学结构包含所阐释的化合物的所有可能的互变异构形 式。本专利技术化合物还包括同位素标记的化合物，所述化合物中的一 个或多个原子具有与在天然常规发现的原子质量不同的原子质量。可结合进本专利技术化合物的同位素的实例，包括，但不限于2！1、 3H、 13C、 15N、 180、 170、 31P、 32P、 35S、，和36C1。再有，应该理解， 当阐释本专利技术化合物的部分结构时，括弧中破折号指分子其余部分 的部分结构的结合位点。"本专利技术的组合物"指至少一种本专利技术化合物和药学上可接 受的载体，其中该化合物是给予患者的。当给予患者时，是将本发 明化合物以单独的形式给予的，意为从合成有机反应混合物中分离 本专利技术化合物。"烷基，，指由从的母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上去 除一个氢原子衍生的饱和的或不饱和的、支链、直链或环状单价烃 基。典型的烷基包括，但不限于曱基；乙基类(ethyls),诸如乙烷 基、乙烯基、乙炔基；丙基类(propyls),诸如丙-l-基、丙-2基、环丙 画l-基、丙隱l-烯-l-基、丙-l-烯-2-基、丙-2-烯-l-基(烯丙基)、环丙-l-烯-l基、环丙-2-烯-l基、丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-l-基等；丁基类 (butyls),诸如丁-l-基、丁-2-基、2-曱基-丙-l-基、2-曱基-丙-2-基、 环丁-l-基、丁-l-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有直接或经由间隔基轭合至Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］的软性－部分的结构式（Ｉ）的环烷基甲胺衍生物：　式（Ⅰ）　＊＊＊　或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：　ｎ是０、１、２、３、４或５；　Ｒ↑［１ ］和Ｒ↑［２］独立选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基，或任选Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与连接Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］的原子一起，形成任选稠合至芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环的环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；　Ｒ↑［３］是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基 、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基，或取代的杂芳基烷基；　Ｒ↑［４］是氢、烷基和取代的烷基；和　所述软性－部分包含可被水解酶裂解的键。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L巴特，SR巴特，
申请(专利权)人：雷维瓦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]