蛋白质运输的调节制造技术

技术编号:5474479 阅读:185 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术提供了治疗或改善一种或多种以蛋白质运输受损为特征的病症的化合物和组合物。还提供了以蛋白质运输受损为特征的病症的治疗方法,其包括给予受试者以式I的化合物或其药学可接受的盐或衍生物,或使细胞与式I的化合物或其药学可接受的盐或衍生物接触。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及调节蛋白质运输和治疗或预防以蛋白质运输受损为特征的病症的化 合物和方法。
技术介绍
以蛋白质运输受损为特征的病症很多,包括遗传病例如亨廷顿病、泰-萨克斯病、 家族性高胆固醇血症和囊性纤维化。与这些疾病相关的基因突变常导致蛋白质的错误折叠 和/或保留在内质网中。因此,这些蛋白质常过早降解。细胞(例如,在组织中)不能表达足够量的重要蛋白质例如酶,可导致病症状态, 所述疾病状态在蛋白质运输病症中的表现和严重程度不同。例如,囊性纤维化几乎可影响 整个机体,导致进行性残疾和早逝。呼吸困难是最常见的症状,并且是由频繁的肺部感染引 起的,所述肺部感染可通过抗生素和其它药物治疗。囊性纤维化对身体其它部分的作用可 导致许多其它症状,包括鼻窦感染、发育不全、腹泻和不育。囊性纤维化,如同许多以蛋白质 运输受损为特征的其它疾病一样,若不治疗则会致命。其他蛋白质运输病症包括例如a-突触核蛋白介导的病症或其中涉及a-突触 核蛋白纤维形成的病症,包括但不局限于帕金森氏疾病(Parkinson’ sdisease)、路易体 痴呆(dementia with Lewy body)、多系统妻缩症(multiplesystem atrophy)禾口阿尔茨海(the Lewy body variant ofAlzheimer' s disease)。例如,帕金森氏病是神经变性疾病,其病理特征为胞质内路易体的存在(Lewy in Handbuch der Neurologie, M.Lewandowski, ed. , Springer, Berlin, pp.920-933, 1912 ;Pollanen 等人,J. Neuropath. Exp. Neurol. 52 :183_191,1993),路易体的主要成分 是由a-突触核蛋白组成的原纤维(Spillantini等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 6469-6473,1998 ;Arai 等人,Neurosci. Lett. 259 :83_86,1999),a -突触核蛋白是 140 个 氨基酸的蛋白质(Ueda 等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 :11282_11286,1993)。已描述 了导致家族性早发帕金森氏病的a-突触核蛋白中的两个显性突变,表明路易体在帕金 森氏病和相关疾病中的神经元变性中在机理上发挥作用(Polymeropoulos等人,Science 276 :2045-2047,1997 ;Kruger 等人,Nature Genet. 18 106-108,1998 ;Zarranz 等人,Ann. Neurol. 55 164-173, 2004)。a -突触核蛋白基因的三倍体和双倍体突变与帕金森氏病的 早发相关(Singleton 等人,Science 302 841,2003 ;0^汁丨61-1^1~1111等人.1^1 ^丨364 1167-1169,2004 ; Ibanez 等人,Lancet 364 1169-1171,2004)。体外研究已表明重组 的a-突触核蛋白的确可形成路易体样原纤维(Conway等人,NatureMed. 4 1318-1320, 1998 ;Hashimoto 等人,Brain Res. 799 :301_306,1998 ;Nahri 等人,J. Biol. Chem. 274 9843-9846,1999)。帕金森氏病相关的a -突触核蛋白突变加速这种聚集过程,表明这种体 外研究与帕金森氏病发病机制有相关性。a“突触核蛋白聚集和原纤维形成满足了成核依 赖的聚合过程的标准(Wood等人,J. Biol. Chem. 274 19509-19512,1999)。在此方面,a -突 触核蛋白原纤维形成与阿尔茨海默病的淀粉样蛋白(A0)原纤维形成相似。a-突触 核蛋白的重组蛋白和非-A3成分(又称NAC)(是a-突触核蛋白的35个氨基酸的多肽片14段),当在37°C时孵育时,均具有形成原纤维的能力,并且淀粉样蛋白染色阳性,例如刚果 红染色(当在偏振光下观察时,表现出红/绿双光折射)和硫磺素S染色(表现出阳性荧 光)(Hashimoto 等人,Brain Res. 799 :301_306,1998 ;Ueda 等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 11282-11286,1993)。突触核蛋白(synuclein)为一族包括a-、和Y _突触核蛋白的小突触前神 经元蛋白,其中仅a-突触核蛋白聚集与几种神经疾病相关(Ian等人,ClinicalNeurosc. Res. 1 445-455, 2001 ;Trojanowski 禾口 Lee,Neurotoxicology23 :457_460,2002)。从一些 观测中揭示了突触核蛋白(且尤其是a-突触核蛋白)在许多神经变性和/或淀粉样蛋白 病的病因学中的作用。病理学上,将a-突触核蛋白确定为路易体的主要成分,帕金森氏病 的标志内含物,且其片段已从不同神经疾病、阿尔茨海默病的淀粉样斑中分离出。生物化学 上,重组的a-突触核蛋白表现出形成淀粉样蛋白样原纤维,再现了从患有路易体痴呆、帕 金森氏病和多系统萎缩的患者分离出的a-突触核蛋白的超微结构特征。而且,在a-突 触核蛋白基因中的突变的鉴定(虽然仅在少数家族性帕金森氏病病例中)证明突触核蛋白 病理学和神经变性病之间的明确的联系。a-突触核蛋白与疾病谱,例如帕金森氏病、路易 体痴呆、多系统萎缩和阿尔茨海默病的路易体变型的普遍相关,导致这些疾病被分类到涵 盖性术语“突触核蛋白病(synucleinopathy) ”下。a-突触核蛋白的纤维化和聚集被认为在PD中的神经元功能障碍和多巴胺能神 经元死亡中发挥重要作用。在a-突触核蛋白中的突变或野生型a-突触核蛋白的基因组 三倍体(导致其过表达)导致一些罕见家族形式的帕金森氏病。体外和体内模型表明野生 型a-突触核蛋白的过表达诱导神经细胞死亡。参见,例如Polymersopoulos,等人(1997) Science 276(5321) :2045_7,Kruger,等人(1998) Nat Genet. 18(2) 106-8,Singleton, 等人(2003)Science302(5646) 841, Miller,等人(2004)Neurology 62(10) :1835_8, Hashimoto,等人(2003) Ann N Y Acad Sci. 991 :171_88,Lo Bianco,等人(2002) Proc Natl AcadSci U S A. 99(16) : 10813-8,Lee,等人(2002) Proc Natl Acad Sci U S A. 99(13) 8968-73,Masliah,等人(2000) Science 287(5456) : 1265-9,Auluck,等人(2002) Science 295(5556) :865-8, Oluwatosin-Chigbu ^A (2003)BiochemBi本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患有以蛋白质运输受损为特征的病症的受试者的方法,其包括给予受试者有效量的以如下结构式所表示的化合物或其药学可接受的盐:  ***,  其中:  m为1或2;  每个X独立地表示N、CH或C(C↓[1]-C↓[4]烷基);  每个X↑[1]独立地表示N、NR↑[3]、CH或C(C↓[1]-C↓[4]烷基);  R↑[1]和Z各自独立地为R↑[5]、C(O)R↑[5]、COOR↑[5]、C(O)NR↑[5]R↑[5]或S(O)↓[m]R↑[5];或NR↑[1]Z整体为N=CH述疾病不是突触核蛋白病。-NR↑[5]R↑[5];  R↑[2]和R↑[3]各自独立地为H、卤素、拟卤素、CN、SR↑[5]、R↑[5]、OR↑[5]、OC(O)R↑[5]、NR↑[5]R↑[5]、NR↑[5]R↑[6]、COOR↑[5]、NO↓[2]、C(O)R↑[5]、C(O)C(O)R↑[5]、C(O)NR↑[5]R↑[5]、S(O)↓[m]R↑[5]、S(O)↓[m]NR↑[5]R↑[5]、NR↑[5]C(O)NR↑[5]R↑[5]、NR↑[5]C(O)C(O)R↑[5]、NR↑[5]C(O)R↑[5]、NR↑[5](COOR↑[5])、NR↑[5]C(O)R↑[8]、NR↑[5]S(O)↓[m]NR↑[5]R↑[5]、NR↑[5]S(O)↓[m]R↑[5]、NR↑[5]S(O)↓[m]R↑[8]、NR↑[5]C(O)C(O)NR↑[5]R↑[5]、NR↑[5]C(O)C(O)NR↑[5]R↑[6]、P(O)R↑[5]R↑[5]、P(O)(NR↑[5]R↑[5])↓[2]、P(O)(NR↑[5]R↑[6])↓[2]、P(O)(NR↑[6]R↑[6])↓[2]、或P(O)(OR↑[5])↓[2];  R↑[4]独立地为H、卤素、拟卤素、CN、SR↑[5]、OR↑[5]、OC(O)R↑[5]、NR↑[5]R↑[5]、NR↑[5]R↑[6]、COOR↑[5]、NO↓[2]、C(O)R↑[5]、C(O)C(O)R↑[5]、C(O)NR↑[5]R↑[5]、S(O)↓[m]R↑[5]、S(O)↓[m]NR↑[5]R↑[5]、NR↑[5]C(O)NR↑[5]R↑[5]、NR↑[5]C(O)C(O)R↑[5]、NR↑[5]C(O)R↑[5]、NR↑[5](COOR↑[5])、NR↑[5]C(O)R↑[8]、NR↑[5]S(O)↓[m]NR↑[5]R↑[5]、NR↑[5]S(O)↓[m]R↑[5]、NR↑[5]S(O)↓[m]R↑[8]、NR↑[5]C(O)C(O)NR↑[5]R↑[5]、或NR↑[5]C(O)C(O)NR↑[5]R↑[6];或任选取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基;且  各个R↑[5]、R↑[6]和R↑[8]独立地为H或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基,  其中所...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:克里斯琴E布拉瓦迈克尔德维特丹艾尔鲍姆
申请(专利权)人:弗尔德里克斯制药股份有限公司
类型:发明
国别省市:US

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