新的化合物及其生产方法技术

本发明专利技术涉及安莎霉素类似物，其可用于例如癌症、Ｂ细胞恶性病、疟疾、真菌感染、中枢神经系统疾病及神经变性疾病、有赖于血管生成的疾病、自身免疫疾病的治疗或者癌症的预防性预处理。本发明专利技术还提供了生产这些化合物的方法以及它们的医学用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及安莎霉素(ansamycin)类似物，其可用于例如癌症、B细胞恶性病、痴疾、真菌感染、中枢神经系统疾病及神经变性疾病、有赖于血管生成的疾病、自身免疫疾病的治疗或者作为癌症的预防性预处理。本专利技术还提供了生产这些化合物的方法以及它们在医疗中的用途。
技术介绍
研发具有低毒性和有利药代动力学特征的高特异性抗癌药物构成了抗癌治疗的主要挑战。90 kDa热休克蛋白(Hsp卯)是一种参与蛋白质折叠和装配的丰富的分子伴倡，在这些蛋白质中有许多参与信号转导通路(综述参见Neckers， 2002;Sreedhar等，2004a; Wegele等，2004及其中的参考文献)。迄今已有近50种这些所谓的客户蛋白(client protein)得以鉴定，包括类固醇受体、非受体酪氨酸激酶如S/T家族、细胞周期素依赖性激酶如cdk4和cdk6、嚢性跨膜调控因子、 一氧化氮合酶等等(Donz6和Picard, 1999; McLaughlin等 ， 2002; Chiosis 等 ，2004; Wegele 等 ， 2004;http:〃www.pieard.ch/downloads/ Hsp90interactors.pdf)。 ot匕夕卜，Hsp90在应激响应和保护细胞对抗突变效应方面起着关键作用(Bagatell和Whitesell, 2004; Chiosis等，2004)。 Hsp卯功能复杂，参与动态多酶复合物的形成(Bohen， 1998; Liu等，1999; Young等，2001; Takahashi等，2003;Sreedhar等，2004; Wegele等，2004)。 Hsp90为抑制剂(Fang等，1998; Liu等，1999; Blagosklonny， 2002; Neckers, 2003; Takahashi等，2003; Beliakoff和Whitesell, 2004; Wegele等，2004)的靶点，引起客户蛋白降解、细胞周期失调/或正常化及细胞凋亡。最近，Hsp90已被鉴定为肺瘤侵袭的重要胞外介质(Eustace等，2004)。 Hsp卯被鉴定为癌症治疗的新的主要治疗靶点，这反映在对Hsp90功能所进行的深入详尽研究(Blagosklonny等，1996;Neckers， 2002; Workman和Kaye， 2002; Beliakoff和Whitesell， 2004;Harris等，2004; Jez等，2003; Lee等，2004)和对高通量篩选测定所进行的研发(Carreras等，2003; Rowlands等，2004)。 Hsp90抑制剂包括诸如安莎霉素类、大环内酯类、噤呤类、吡唑类、香豆素抗生素类等类型的化合物(综述参见Bagatdl和Whitesell， 2004; Chiosis等，2004及其中的参考文献)。苯型安莎霉素类为一类范围广泛的化学结构，其特征在于与芳香环结构两侧连接的长度不等的脂族环。天然存在的安莎霉素类包括大贝菌素(macbecin)和18，21-二氬大贝菌素(也分别称为大贝菌素I和大贝菌素II) (1& 2; Tanida等，1980)、格尔德霉素(geldanamycin)(3; DeBoer等，1970;DeBoer和Dietz， 1976; WO 03/106653及其中的参考文献)和除草霉素(herbimycin)家族(4; 5， 6， Omura等，1979， Iwai等，1980和Shibata等，1986a， WO 03/106653及其中的参考文献)。大贝菌素.118,21-二氢大贝菌素(大贝菌素ll)， 2格尔德霉素，3除草霉素A4 R尸0CH3， R2=CH3除草霉素B， 5 R^H， R2=H除草霉余C, 6 RfOCH3, R2-H安莎霉素类最初因其抗细菌和抗病毒活性而得以鉴定，然而，近来其作为抗癌剂的潜在效用已经变得更令人感兴趣(Beliakoff和Whitesell，2004)。许多Hsp卯抑制剂目前正在临床试验中进行评估(Csermely和Soti，2003; Workman, 2003)。特别是格尔德霉素具有纳摩尔级的效力，并对异常蛋白激酶依赖性肿瘤细胞具有明显的特异性(Chiosis等，2003;Workman, 2003)。业已表明用Hsp90抑制剂治疗增强放射诱导的肿瘤细胞死亡，并且也已证明Hsp卯抑制剂组合细胞毒剂提高了细胞杀伤能力(如乳腺癌、慢性髓细胞性白血病和非小细胞肺癌)(Neckers， 2002; Beliakoff和Whitesell，2004)。抗血管生成活性潜力也令人感兴趣Hsp90客户蛋白HIF-la在实体瘤的发展中起着关键作用(Hur等，2002; Workman和Kaye, 2002; Kaur等，2004)。Hsp卯抑制剂还作为免疫抑制剂发挥功能，参与Hsp90抑制后补体诱导的数类肿瘤细胞的裂解(Sreedhar等，2004)。用Hsp90抑制剂治疗还能够引起诱导的超氧化物生成(Sreedhar等，2004a)，后者与免疫细胞介导的裂解相关(Sreedhar等，2004)。 Hsp卯抑制剂作为潜在抗疟疾药物的用途也已经进行过讨论(Kumar等，2003)。此外，业已表明格尔德霉素干扰复杂糖基化的哺乳动物阮蛋白Prpe的形成(Winklhofer等，2003)。如上所述，安莎霉素类作为潜在的抗癌和抗B细胞恶性病化合物而令人感兴趣，然而现有的安莎霉素类呈现出不良的药理学或药物特性，例如，它们表现出差的水溶性、差的代谢稳定性、差的生物利用度或差的配制性能(Goetz等，2003; Workman 2003; Chiosis 2004)。除草霉素A和格尔德霉素均由于其强烈的肝毒性而被鉴定为临床试验的不良候选药(参阅Workman, 2003)，且格尔德霉素由于肝毒性已撤出I期临床试验(Supko等，1995; WO 03/106653)。格尔德霉素分离自吸水链霉菌(A^/7^附w" /^gm^o/ /cws)培养物滤液，表现出强的体外抗原生动物活性以及弱的抗细菌和真菌活性。在1994年表明了格尔德霉素与Hsp卯间的締合(Whitesell等，1994)。格尔德霉素的生物合成基因簇已被克隆并测序(Allen和Ritchie, 1994; Rascher等，2003; WO 03/106653)。其DNA序列可依据NCBI登录号AY179507获得。最近描述了个汙生自吸水链霉菌二重霉素亚种(S. ^^*MCO/7/cw:y subsp.J""附W^c^) JCM4427的遗传工程格尔德霉素生产菌林的分离，以及4,5-二氢-7-O-脱氨基甲酰基-7-羟基格尔德霉素和4，5-二氢-7-0-脱氨基甲酰基-7-羟基-17-0-脱甲基格尔德霉素的分离(Hong等，2004)。通过向除草霉素生产菌林吸水链霉菌AM-3672供给格尔德霉素，分离到化合物15-羟基格尔德霉素、三环格尔德霉素类似物KOSN-1633和格尔德霉素甲酯(methyl-geldanamycinate)(Hu等，2004)。两种化合物17-甲酰基-17-脱曱氧基-18力-21力-二氩格尔德霉素和本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↓［１］代表Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ；　Ｒ↓［２］代表Ｈ或Ｍｅ；　Ｒ↓［３］代表Ｈ或ＣＯＮＨ↓［２］；　Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］或者均代表Ｈ，或者它们一起 代表键（即Ｃ４至Ｃ５之间为双键）；　Ｒ↓［６］代表Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［３］、ＳＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＮＲ↓［１０ａ］Ｒ↓［１１ａ］；　Ｒ↓［７］代表Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ Ｆ↓［３］、ＣＨ↓［３］、ＳＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＮＲ↓［１０ｂ］Ｒ↓［１１ｂ］；　Ｒ↓［８］代表Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［３］、ＳＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＮＲ↓［１０ｃ］Ｒ↓［１１ｃ］；　 　Ｒ↓［９］代表Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［３］、ＳＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＮＲ↓［１０ｄ］Ｒ↓［１１ｄ］；　Ｒ↓［１０ａ］、Ｒ↓［１１ａ］、Ｒ↓［１０ｂ］、Ｒ↓［１１ｂ］、Ｒ↓［１０ｃ］、Ｒ↓［ １１ｃ］、Ｒ↓［１０ｄ］、Ｒ↓［１１ｄ］独立地代表Ｈ、ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；　但是，前提是：　（ｉ）当Ｒ↓［６］代表Ｈ，Ｒ↓［７］代表ＯＨ，而Ｒ↓［８］代表ＯＨ时，则Ｒ↓［９］不代表Ｈ；　（ｉｉ）当Ｒ↓［ ７］代表ＯＨ，Ｒ↓［８］代表Ｈ，而Ｒ↓［９］代表Ｈ时，则Ｒ↓［６］不代表Ｈ、ＯＨ或ＯＭｅ；和　（ｉｉｉ）当Ｒ↓［７］代表ＯＭｅ，Ｒ↓［８］代表Ｈ，而Ｒ↓［９］代表Ｈ时，则Ｒ↓［６］不代表ＯＭｅ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C马丁，
申请(专利权)人：百奥帝卡技术有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]