磷酸奥司他韦的多晶型制造技术

本发明专利技术涉及磷酸奥司他韦的多晶型，尤其是（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－氨基－４－乙酰氨基－３－（１－乙基－丙氧基）－环己－１－烯－甲酸乙酯磷酸盐的多晶型，其是病毒神经氨酸酶的有效抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磷酸奥司他韦的多晶型本专利技术涉及磷酸奥司他韦的多晶型，尤其是(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨 基-3-α-乙基-丙氧基)-环己-ι-烯-甲酸乙酯磷酸盐的多晶型，其是病毒神经氨酸酶 的有效抑制剂。式(I)的(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基_5_氨基_3-(1_乙基-丙氧基)_环 己-1-烯-甲酸乙酯磷酸盐 其披露于J. C. Rohloff 等，J. Org. Chem. 63，1998，4545-4550 和 W098/07685，对病 毒神经氨酸酶具有有效的抑制活性。其已用作流感预防或治疗剂达菲(Tamiflu)(注册商 标)的活性成分。本专利技术基于适合制备药物制剂的(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(l-乙 基-丙氧基)-环己-ι-烯-甲酸乙酯磷酸盐的某些晶型或其无定形形式。(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基_5_氨基_3_(1_乙基-丙氧基)_环己烯-甲酸乙 酯磷酸盐的特定晶型在本文中称为“晶型A”、“晶型B”和“晶型C”。式(I)化合物的晶型A经X射线粉末衍射图谱鉴定为包含至少3个、优选5个、 更优选7个X射线衍射峰(以2 θ度数表示)，其选自约5. 1、约12. 4、约13. O、约14. 3、约 15. 2、约 16. 1、约 19. O、约 19. 3、约 20. 3、约 20. 6、约 21. 6、约 24. 4 和约 26. 3。术语“约”在 这里表示2 θ度数测定中有士0. 2(以2 θ度数表示)的不确定性。进行了晶型A的单晶结构分析。表1列出了某些晶体结构数据。晶型A的实验X 射线粉末衍射图谱与从晶体结构数据计算的理论图谱相符合。从单晶结构数据中确定分子 的绝对构型。晶型A的晶体堆积显示质子化氨基与三个磷酸分子间的氢键。酰胺氧从另一 个磷酸分子接受氢。相应地，磷酸分子也与该活性分子的四个不同分子形成氢键。这导致 在平行于晶体c轴方向形成紧密键合的柱的氢键模式。图8显示了晶体结构的热椭球图。表1 晶型A的晶体结构数据4 单晶结构分析中，将单晶安装在测角器环上，在环境条件下测量。或者，在测量时 将晶体在氮气流中冷却。在来自STOE(Darmstadt)的STOE成像板衍射系统(IPDS)上收 集数据。在该情况中使用0.71人波长的Mo-辐射来收集数据。用STOE IPDS-软件处理数 据。用标准晶体学软件解析和精修晶体结构。在该情况中使用Bruker AXS(Karlsruhe)的 ShelXTL 程序。或者使用同步辐射收集数据。将单晶安装在环上，在氮气流中冷却至100K。使 用带同步辐射的MAR (XD225检测器在瑞士光源线XlOSA上收集数据，用XDS程序处理数 据。用标准晶体学软件解析和精修晶体结构。在该情况中使用Bruker AXS(Karlsruhe)的 ShelXTL 程序。商用药物达菲的活性药物成分具有晶型A。本专利技术涉及式(I)化合物的新晶型B，其通过X射线粉末衍射图谱鉴定为包含至 少3个、优选5个、更优选7个X射线衍射峰(以2Θ度数表示)，其选自约5. 3、约6.0、约 7. 4、约 12. 1、约 12. 8、约 13. 6、约 16. 1、约 18. 0、约 18. 7、约 21. 4、约 23. 8 和约 24. 3。术语 “约”在这里表示2 θ度数测定中有士0. 2(以2 θ度数表示)的不确定性。本专利技术还涉及式(I)化合物的新晶型C，其通过X射线粉末衍射图谱鉴定为包含至 少1个、优选2个、更优选3个X射线衍射峰(以2 θ度数表示)，其选自约4. 5、约9. 1和 约13. 6。术语“约”在这里表示2 θ度数测定中有士0. 2(以2 θ度数表示)的不确定性。本专利技术还涉及式(I)化合物的无定形形式，其通过X射线粉末衍射图谱鉴定为缺 乏布拉格衍射峰。该无定形形式同样由X射线粉末衍射图谱鉴定为包含一个或多个无定形 本专利技术还涉及药物组合物，其包含上述提到的式(I)化合物的晶型或无定形形式 以及可药用的赋形剂。本专利技术还涉及上述提到的式(I)化合物的晶型或无定形形式，其用作治疗活性物 质，尤其是用作抑制流感病毒的治疗活性物质，特别是选择性抑制病毒或细菌的神经氨酸 酶。本专利技术还涉及上述提到的式(I)化合物的晶型或无定形形式在制备抑制流感病 毒的药物中的用途，特别是选择性抑制病毒或细菌的神经氨酸酶。除非另外说明，否则使用下列定义来说明和定义用于描述本专利技术的各种术语的含 义和范围。“无定形形式”或“无定形”是指不显示布拉格衍射峰的物质。无定形物质的XRPD 图谱还被鉴定为一个或多个无定形晕。布拉格定律通过下列方程式描述了晶体物质的衍射2d sin θ = ηλ其中d=晶体中相邻平面对之间的垂直距离(晶面间距)，θ =布拉格角，λ = 波长，η=整数。当满足布拉格定律时，反射光束同相且相长干涉，由此在X射线衍射图中观察到 布拉格衍射峰。在入射角非布拉格角时，反射光束异相且相消干涉或发生抵消。无定形物 质不满足布拉格定律，在X射线衍射图上观察不到布拉格衍射峰。“无定形晕”是无定形物质的X射线衍射图中近似于钟形的衍射最大峰。无定形晕 的FWHM原则上比晶态物质峰的FWHM更大。“FWHM”表示半高处的全宽，其是XRPD图中的峰在高度一半时的宽度。本文所用“晶型Α”为(3札4札5幻-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环 己-1-烯_甲酸乙酯磷酸盐的晶型A的缩写。本文所用“晶型B”为(3札4札5幻-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环 己-1-烯_甲酸乙酯磷酸盐的晶型B的缩写。本文所用“晶型C”为(3札4札5幻-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环 己-1-烯-甲酸乙酯磷酸盐的晶型C的缩写。本文所用“IR”是红外光谱的首字母缩略词。IR光谱以在两个氯化钠片之间的 约5mg样品和少量Nujol的Nujol悬液薄膜进行记录，使用透射FTIR谱仪。所述谱仪是 Nicolet 20SXB或同类仪器(分辨率2cm—1，32或更多次的扫描，MCT检测器)。“XRPD (本文中作为X射线粉末衍射的首字母缩略词)”X射线衍射图谱在环境条件 下记录，用STOE STADI P衍射仪几何传输(Cu Ka辐射，主要单色器，位置灵敏探测器，角度 范围3°到42° 2 θ，总测量时间约60分钟)。制备和分析样品，不需进一步加工物质(例 如研磨和过筛)。“赋形剂”和“可药用的赋形剂”表示除药物活性成分外的并非预期用来治疗和/或 预防疾病的无活性可药用成分。应当理解，所述赋形剂包括但不限于稀释剂、表面活性剂、 湿润剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、载体、填充剂等，都是可药用级别的。“药用活性物质”和“药物活性成分”可交换使用，指用来治疗和/或预防疾病的药 用活性物质。“微粉化”表示借助适当的研磨机，例如空气喷射研磨机来减小单个药物活性成分 的粒度的过程。6“共微粉化”表示将包含至少一种药物活性成分和至少一种赋形剂的混合物通过 适当的研磨机微粉化，以获得粒度减小的药物。附图说明图1显示了(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(l-乙基-丙氧基)_环 己-1-烯-甲酸乙酯磷酸盐晶型A的XRPD (X-射线粉末衍射)图。图2显示本文档来自技高网...

【技术保护点】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－乙酰氨基－５－氨基－３－（１－乙基－丙氧基）－环己－１－烯－甲酸乙酯磷酸盐的晶型Ｂ，其通过Ｘ射线粉末衍射图谱鉴定为包含至少３个Ｘ射线衍射峰（以２θ度数表示），选自约５．３、约６．０、约７．４、约１２．１、约１２．８、约１３．６、约１６．１、约１８．０、约１８．７、约２１．４、约２３．８和约２４．３。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A布本多夫，P哥德巴赫，O格拉斯曼，M亨尼格，I绍尔，R楚萨底，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]