白介素－４受体α（ＩＬ－４Ｒα）－１７３的结合成员制造技术

本发明专利技术涉及白介素－４受体α（ＩＬ－４Ｒ）的结合成员，特别是抗体分子，及其在例如治疗或预防ＩＬ－４Ｒ、ＩＬ－４和／或ＩＬ－１３有关病症，例如哮喘和ＣＯＰＤ中的治疗应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】白介素-4受体α (IL-4Ra )-173的结合成员本专利技术涉及白介素-4受体a (IL-4RQ，亦称⑶124)的结合成员，特别是抗体分 子，及其在例如治疗或预防IL-4Ra、IL-4和/或IL-13有关病症，例如哮喘和COPD——中 的治疗应用。人IL_4Ra亚单位(Swiss 登录号P24394)是一个以高亲和力结合人IL-4的 140kDa I 型膜蛋白质(Andrews 等，J. Biol. ChemQ002) 277 :46073-46078)。IL_4/IL_4Ra 复合体可以经由IL-4上的结构域与共同Y链(Yc，⑶132)或IL_13Ra l(IL_13Ra 1)亚 单位发生二聚作用，形成两个不同的信号转导复合物，通常分别称作I型和II型受体。或 者，IL-13可以结合IL-13Ra 1形成IL-13/IL-13R a 1复合物，这种复合物募集IL_4Ra亚 单位形成II型受体复合物。因而，IL-4Rci介导IL-4和IL-13的生物活性(有关综述见 Gessner 等，Immunobiology，201 =285,2000) 体外研究表明，IL-4 和 IL-13 激活众多细胞 类型中的效应功能，例如T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、气道平滑 肌细胞、呼吸道上皮细胞、肺成纤维细胞和内皮细胞(有关综述参IMeinke等，Resp Res, 2 :66，2001，和 ffillis-Karp, Immunol Rev, 202 :175,2004)。IL-4Ra在许多种细胞类型上的表达数量不高(100-5000分子/细胞) (Lowenthal等，J Immunol, 140 :456，1988)，例如外周血T细胞、单核细胞、气道上皮细胞、 B细胞和肺成纤维细胞。造血细胞中I型受体占优势，而II型受体在造血细胞和非造血细 胞上都有表达。IL-4Ra在人群中的多态性已有人做过描述(有关综述参见Gessner等， Immunobiology, 201 :285，2000)，据报道，在部分人群中与IgE水平或临床特应性有 关。例如，V75R576 IL-4R α与变应性哮喘以及IL-4R α功能增强有关(Risma等， J. Immunol. 169(3) 1604-1610，2002)。许多证据表明，IL-4/IL-13途径在哮喘病理学(有关综述参见Chatila，Trends in Molecular Med, 10 =493,2004)以及大量罗列于本文它处的其它病症中起着重要作用。 据信，IL-4和IL-13分泌的增加引发并维持这种疾病过程。IL-13被认为是触发气道高反 应性(AHR)、粘液分泌过多以及气道重塑的支配性配偶体(partner)，而IL-4提示是Th2极 化和 IgE 产生的主要诱发因素(ffynn, AnnuRev Immunol, 21 =425,2003)。疾病动物模型的证据进一步支持IL-4Rα在哮喘中的作用。在用卵清蛋白(0VA， 一种模型变应原)进行变应原刺激的过程中给予功能性鼠IL-4R拮抗剂(IL-4突变体； C118缺失)抑制了原先用OVA敏化的小鼠中过敏性气道嗜曙红细胞增多以及AHR的发生 (Tomkinson 等，J. Immunol. 166(9) :5792-5800,2001) 此外，多项体内研究证实 了在哮 喘动物模型中阻断IL-13或IL-14的正面作用。例如，在OVA-诱导持续性气道炎症的慢 性模型中，治疗性给予抗-IL-13单克隆抗体抑制了 AHR、中止了上皮下纤维化和炎症的进 展、并将粘液分泌过多恢复到了基础水平(Yang等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 313(1) :8-15, 2005)。在小鼠OVA模型中，但在免疫期间给予时，用抗-IL-4抗体抑制-IL-4显示出使嗜 酸性粒细胞浸润的显著降低(Coyle等，Am J Resp Cell Mol Biol，13 :54，1995)。在类似 模型中，OVA刺激后，IL-4-缺陷型小鼠在支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞明显较少，支气管周围炎症少得多(Brusselle 等，Clin Exp Allergy, 24 :73，1994)。对于人，IIa期研究显示，IL-4RCI拮抗剂(所谓IL_4突变蛋白)降低变应原诱 导的延迟哮喘反应并减弱哮喘患者肺的静息期炎症状态(Wenzel等，Lancet, 370 =1422, 2007)。这些人数据进一步强化了 IL-4Ra拮抗剂在哮喘方面具有临床实用性的主张。除了其在哮喘中的作用，IL-4RQ与许多其它病理学情形有关，例如慢性阻塞性肺疾患(COPD)包括患各种程度的慢性支气管炎、小气道疾病和肺气 肿的患者群，以对目前哮喘的疗法反应差的渐进性不可逆转肺功能减退为特征。对COPD的 根本原因仍知之不详。一种“荷兰假说”认为，对COPD和哮喘存在着共同的易感性，因此， 类似的机理可造成这两种病症发病(Sluiter等，Eur Respir J，4(4) :ρ· 479-89，1991)。 Zheng 等人(J Clin Invest, 106 (9) : 1081-93，2000)证实，IL-13 在小鼠肺中的过度表达 引起肺气肿、提高粘膜产量及炎症，反映了人COPD的诸多方面。此外，作为过敏性炎症的 小鼠模型中的IL-13依赖性应答，AHR显示可预测吸烟者的肺功能减退(Tashkin等，Am J Respir CritCare Med, 153 (6Pt 1) :1802_11，1996)。另外还确立了 IL-13 启动子多态性与 产生COPD 易感性之间的关联(Van Der Pouw Kraan等人，Genes Immun, 3 (7) :436-9,2002) 因此，征兆是IL-4/IL-13途径，尤其是IL-13，在COPD的发病机理中起着重要作用。IL-13在炎性肠病的发病机理可能有作用。Heller等人(Heller等，Immunity， 17(5) =629-38,2002)报道，给予可溶性IL_13Ra 2中和IL-13改善了人溃疡性结肠炎的鼠 模型中的结肠炎症。相应地，与对照相比，溃疡性结肠炎患者的直肠活检试样中IL-13的表 达较高(Inoue 等，Am J Gastroenterol,94(9) JMl-6，I999)。除哮喘外，IL-4/IL-13途径还与其它纤维化病症相关，像全身性硬皮病 (Hasegawa 等，J Rheumatol, 24 (2) :328-32,1997)、肺纤维化(Hancock 等，Am JRespir Cell Mol Biol,18(1) :60_5，1998)、寄生虫诱导的肝纤维化(Fallon等，JImmunol，164(5) 2585-91,2000 ；Chiaramonte φ, J Clin Invest,104(6) :777-85,1999 ；Chiaramonte, Hepatology 34(2) :273-82,2001),以及膀胱纤维化(Hauber 等，J. Cyst Fibr,2 189, 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种人白介素－４受体α（ｈＩＬ－４Ｒα）的分离的结合成员，在用１８ｐＭ可溶性人ＩＬ－４蛋白的ＴＦ－１增殖试验中，该结合成员抑制人ＩＬ－４（ｈＩＬ－４）诱导的细胞增殖的ＩＣ５０几何平均值小于５０ｐＭ，且该结合成员还能结合短尾猴白介素－４受体α（ｃｙＩＬ－４Ｒα）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S科恩，CL多布森，POF埃里克森，DL莱恩，K冯瓦彻菲尔德特，
申请(专利权)人：米迪缪尼有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]