左旋多巴控释制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供左旋多巴（ｌｅｖｏｄｏｐａ）控释口服固体制剂，其包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和羧酸。本发明专利技术还提供左旋多巴多颗粒控释口服固体制剂，其包含：ｉ）控释组分，包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和速率控制赋形剂的混合物；ｉｉ）羧酸组分；和ｉｉｉ）速释组分，包含左旋多巴和脱羧酶抑制剂的混合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及左旋多巴(LD)控释医药组合物，左旋多巴与酸和脱羧酶抑制剂一起 调配，产生增强的医药药动学属性。这些制剂适用于治疗诸如与多巴胺(dopamine)水平降 低或减小相关的神经疾病等病状。
技术介绍
医药领域中已知左旋多巴(LD)和脱羧酶抑制剂(通常为卡比多巴(carbidopa， CD))的组合治疗帕金森病(Parkinson' s disease，PD)，且所述组合被许多人认为是PD症 状的“金标准(gold standard)”治疗。目前，可在市面上购得数种含有LD和⑶的组合的 制剂，例如SINEMET 、STALEVO 、PARCOPA ^ATAMET 。尽管如此，仍需要每日给药期间提供更稳定LD血浆浓度及最小“峰谷比”波动且效果的持续时间长于CD/LD现有 口服剂型的口服LD制剂。罹患PD的患者时常具有活动性变得困难且通常导致不能运动的时期。通常认为 异常低水平的多巴胺(一种影响骨骼-肌肉系统的活动性和控制的神经传递质)是PD患 者这些运动症状的原因。然而，投与多巴胺不能有效治疗帕金森病，因为多巴胺不穿过血脑 障壁。为解决这一问题，投与PD患者左旋多巴(多巴胺的代谢前体)，但左旋多巴并不是不 存在问题。虽然左旋多巴穿过血脑障壁且快速转化成多巴胺，但LD因其被除脑以外的组织 快速脱羧基化而存在问题。因此，当LD单独投与时，需要大剂量，因为仅一小部分无变化地 转运到脑中。此外，当左旋多巴经口投与时，其在脑外组织中快速脱羧基化成多巴胺，以致 仅一小部分所给剂量无变化地转运到中枢神经系统中。卡比多巴抑制周边左旋多巴的脱羧 基化且不穿过血脑障壁。因为其脱羧酶抑制活性局限于脑外组织中，所以投与卡比多巴与 左旋多巴普遍使左旋多巴更多地转运到脑中。除这些与LD吸收相关的困难以外，经LD治疗的患者随时间还展现“疗效减退 (wearing off) ”症状。经LD治疗的PD患者可出现运动波动，所述波动的特征在于停药后治 疗失败(end-of-dose failure)、峰值剂量运动障碍(peak dose dyskinesia)和运动不能 (akinesia)。运动波动的晚期形式(通常也称为“开-关”现象(‘on-off phenomenon)) 的特征在于在活动性与不动性之间摇摆不定，不可预测。虽然这些运动波动的原因尚不完 全明了，但一些患者可通过产生稳定的LD血浆水平的治疗方案来减弱。因此，PD患者的LD 治疗中仍留有空白，因为血浆浓度水平仍难以控制。CD/LD的现有控释制剂打算长时期内连续释放药物以图维持紧密的LD血浆范围。 然而，这些控释剂型的使用存在问题，因为许多PD患者因前一天/前一晚服用的剂量的疗 效减退而在早晨醒来时几乎无活动性。一旦先前剂量疗效减退，这些患者通常不愿意或甚至不能等待控释剂型传递必要的LD血浆水平所需的较长时间。虽然使用LD速释制剂可减 少这一 “等待时间”，但使用LD速释制剂需要更频繁给药且会导致血浆LD浓度更加波动。 DUODGPA ，一种在美国之外批准的十二指肠内输注疗法，显示显著降低运动并发症且减 少“关期”时间。从DUODOPA 积累的经验和实验性输注研究显示，维持稳定的血浆LD浓 度和避免低谷值水平似乎有效减少“关期”时间，从而增加“开期”时间但不抑制运动障碍， 且与标准口服制剂相比，降低运动障碍的严重程度。然而，这些输注疗法对患者来说极不方 便。诸如DUODOPA 等输注疗法的结果强有力地提出开发提供持久或相对稳定的LD 血浆浓度以优化PD症状的缓解和最小化“关期”时间和运动障碍的LD治疗的基本原理。实 际上，仍需要更方便(即口服)剂型，所述剂型将通过缩小LD的血浆范围改进PD患者的LD 投药，而此又将减少“关期时间”、延长“开期时间”和减少达到“开期”的时间。本专利技术通过 提供新颖的LD控释口服固体剂型填补了这一空白，LD与脱羧酶抑制剂和酸一起调配，产生 想要的药动学属性，即长时期内更稳定的LD血浆浓度。
技术实现思路
本专利技术提供左旋多巴控释口服固体制剂，其包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和不为 左旋多巴也不为脱羧酶抑制剂的羧酸。本专利技术还提供左旋多巴多颗粒控释口服固体制剂， 其包含i)控释组分，包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和速率控制赋形剂的混合物；ii)羧酸 组分；和iii)速释组分，包含左旋多巴和脱羧酶抑制剂的混合物。本专利技术另外主张左旋多巴控释口服固体制剂，所述制剂提供长时期内相对稳定的 左旋多巴血浆或血清浓度分布；这一左旋多巴控释口服固体制剂的左旋多巴血浆或血清浓 度分布包含a)投药时间；b)第一浓度；和C)第二浓度，其中第一浓度等于所述分布的最 大浓度；第二浓度是在晚于所述第一浓度且早于或等于投药时间后约6小时的时间出现的 最低浓度；且其中第二浓度大于或等于第一浓度的约50%。另外，本专利技术提供制备和使用本专利技术的医药制剂的方法。本专利技术提供降低罹患帕 金森病的患者的运动波动、减少罹患帕金森病的患者的关期时间(Off time)、增加罹患帕 金森病的患者的开期时间(on time)、减少罹患帕金森病的患者达到“开期”的时间和增强 罹患与多巴胺水平降低或减小相关的疾病的个体的多巴胺水平的方法。附图说明图1的图显示IPX066制剂提供超过约6个小时的输注样血浆分布。图2所示的图说明如下文实例1中所述，IPX066-B-05-07制剂A、B和C与参考物 (Sinemet )相比的活体内血浆浓度分布。图3所示的图说明如下文实例2中所述，IPX066-B-06-02制剂A、B、D和E与参考 物(Sinemet )相比的活体内血浆浓度分布。图4所示的图说明如下文实例3中所述，IPX066-B-07-01制剂A、B和C与参考物 (Sinemet )相比的活体内血浆浓度分布。图5所示的图说明IPX066制剂的活体内血浆浓度分布。图6的表显示IPX066制剂与Sinemet CR相比稳固且较低的个体内可变性。具体实施例方式本专利技术涉及包含LD、脱羧酶抑制剂和羧酸的控释医药制剂，其用于治疗与多巴胺 水平降低或减小相关的神经疾病或病状。本专利技术的医药制剂提供患者更稳定或更持久的LD 血浆浓度，从而使PD患者的运动波动减小、“关期”时间减少和“开期”时间增加。除非另作说明，否则本申请案中所用的所有科技术语都具有所属领域中常用的含 义。如本申请案中所用，以下字词或短语具有所说明的含义。术语“酸”指当溶解于水中时产生pH值小于7的溶液的化合物。“酸”可为有机的。 其PKa可在例如2-5范围内。适于本专利技术的酸的实例包括(但不限于)酒石酸、己二酸、丁 二酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、依地酸(edetic acid)、富马酸(fumaricacid)、乳 酸、苹果酸、油酸、山梨酸、硬脂酸、棕榈酸和硼酸或其混合物。术语“有效量”意思是有效产生想要的治疗效果的本专利技术化合物/组合物的量。“片剂”或“丸剂”包含压制成某种形式的医药制剂。这一形式可呈任何形状，例如 圆形、长椭圆形、三角形或其它形状。“胶囊”包含医药制剂包裹在硬或软可溶性容器中的医药制剂。容器可呈明胶或其 它材料的形式。术语“改良释放(modifiedrelease) ”(也称为 MR)包括迟释(delayed release本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左旋多巴（ｌｅｖｏｄｏｐａ）控释口服固体制剂，其包含：　　ａ．左旋多巴，　　ｂ．脱羧酶抑制剂，和　　ｃ．不为（ａ）或（ｂ）的羧酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安徐，吉姆H苟，拉曼林恩阿拉尼，
申请(专利权)人：怡百克制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]