取代的苯并咪唑酮衍生物、包含它们的药物以及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新的通式（Ⅰ）的苯并咪唑酮衍生物，其中取代基Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ａ↑［１］、Ａ↑［２］和Ｂ如权利要求１中所定义，包含它们的药物，以及其用于预防和／或治疗加压素依赖性疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的取代的苯并咪唑酮衍生物，包含它们的药物以及它 们用于治疗疾病的用途。
技术介绍
加压素(AVP)是内源性激素，其对器官和组织具有各种作用。加压 素与催产素(OT)有关，因此该两肽被合并形成加压素/催产素家族。人们 怀疑，该加压素/催产素体系涉及各种病理状态。目前，已知三种加压素 受体(Vla、 Vlb或V3和V2受体)和一种催产素受体(OT受体)，通过这 些受体加压素和催产素介导它们的作用。这些受体的拮抗剂，尤其是包 括仅与上述受体之一特异性结合的拮抗剂，代表治疗疾病的新的治疗途 径(M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740)。现已发 现，例如，加压素Vlb受体的选择性拮抗剂在动物模型中起到抗焦虑和 抗抑郁的作用(Griebd等，PNAS 2002, 99, 6370; Serradeil陽Le Gal等，J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 1122)。因为所述的才莫型对所期望的临床作 用具有一定的前兆价值，所以vlb受体的拮抗剂对于治疗情绪紊乱或障 碍如应激反应、焦虑状态和/或抑郁症特别引人关注。本申请描述了新的取代的苯并咪唑-2-酮类化合物，其在l位具有芳 基磺酰基。l-苯磺酰基-l,3-二氬-2H-吲哚-2-酮类化合物之前已经被描述成加压 素受体的配体。WO 93/15051 、 WO 95/18105、 WO 98/25901 、 WO 01/55130、 WO 01/55134、 WO 01/064668、 WO 01/98295、 WO 05/021534 和WO 05/030755描述了衍生于羟吲哚结构和在1位具有芳基磺酰基的 衍生物。这些化合物在3位的取代实质上不同。特别地，WO 93/15051和WO 98/25901描述了 l-苯磺酰基-l,3-二氢 -2H-。引咮-2-酮作为加压素受体的配体，其中该羟吲咮结构在3位被两个 烷基取代，所述烷基还可以是环烷基(螺连接)。作为另一种可选择的方 式，所述螺环可以包含杂原子如氧和氮(任选具有取代基)。WO 95/18105描述了 l-苯磺酰基-l,3-二氬-2H-P引哚-2-酮作为加压素受体的配体，其在3位具有氮原子。另外，基团，其可以是烷基、环烷 基、苯基或千基(在每种情况下任选具有取代基)，在3位连接。其它出版物，例如WO 01/55130,描述了具有含氮环的化合物(例 如脯氨酸、高脯氨酸、吗啉、四氬异喹啉、二氩吲哚；在每种情况下 任选具有取代基)，其通过氮原子与羟吲哚结构的3位连接但其被苯磺酰 基或苯基(任选具有取代基)在羟吲哚环上的1位和3位取代。WO 03/008407描述了 l-苯基磺酰基羟吲咮类化合物，其中在3位 吡啶基哌。秦类化合物通过氧基羰基连接到羟吲哚上。WO 02/055514描述了取代的苯并咪唑-2-酮类化合物，其在1位被 4-哌啶基取代并具有氲原子、烷基取代基或在3位通过烷基连接基连接 的胺。所述化合物可以有效地作为加压素受体拮抗剂和神经肽Y调节 剂。WO 05/009996描述了 l-芳基磺酰基苯并咪唑-2-酮类化合物作为活 性组分用于治疗与5-HT6受体连接的中枢神经系统的障碍。该化合物具 有通过烷基连接基连接的胺或具有单环的、在3位具有任选取代基的含 氮杂脂环。WO 05/010003要求保护相应的化合物，其表示该基础苯并 咪唑-2-酉同结构的氮杂衍生物。WO 05/080334描述了用于治疗焦虑状态和抑郁症的杂环化合物。 实例是N-(2-乙酰基)取代的苯并咪唑-2-酮类的酰胺类化合物。该苯并咪 唑-2-酮的第二氮原子可以进一步被氧、硫或烷基取代的氮原子代替。US 5,585,394描述了 l-芳基磺酰基苯并咪唑-2-酮类作为加压素受体 和催产素受体的配体。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供用于治疗或预防各种加压素依赖性疾病的 其它化合物。优选地，与已知化合物相比，本专利技术的化合物应当具有如下优点， 例如，诸如改善的代谢稳定性和/或改善的药理学活性。在这种情况下， 这些优点可以例如通过使用适宜的模型表现出来，这些模型使得可能针 对治疗患者中的所需应用作出预后报告书。专利技术描述本专利技术的目的是这样达到的，通过提供至少一种通式(I)的化合物A1 是氢，在每种情况下任选取代的d-(V烷基、C2-Q-链烯基、C2-CV炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基(cycloalkenyl)或d-C4-亚烷基-苯基，或是具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或IO个碳原子作为环成员的 芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环，其 除此之外可以附加i也包含0、 1、 2、 3或4个相同的或不同的相互独立 地选自氮、氧和碌u作为环成员的杂原子，以及其可以#皮一个、两个或三 个基团RAn、 Ra^和/或Ra"取代，所述取代基互相独立地选择并且在 其各自出现时独立地选自氢、溴、氯、碘、氟、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、 OH、 COOH、 CO-NH2、 NH2、 NH-CO-NH2或在每种情况下任选取代的C广CV烷基、0-d-C6-烷基、C2-(V链烯基、C2-CV炔基、Cg-C6-环烷基、0-C3-CV环烷基、C3-CV环烯基、d-Gr亚烷基-芳基、NH-(d-Qs烷基)、 N(d-Q;烷基)2、 d-CrNH2、 C广Cr亚烷基-NH-(C广C6烷基)、C广CV亚烷 基-N(d-CV烷基)2、 d-Cr亚烷基-OH、 CrC4亚烷基-0-C广C6-烷基、 CO-C广C6-烷基、CO-0-d-CV烷基、CO-NH(CrC6烷基)、CO-N(C广C6 烷基)2、 NH-CO國C广C6陽烷基、NH-CO-N(CrC6烷基)2、 N(d-C6烷 基)-CO-d-Q;-烷基；A2是氪或在每种情况下任选取代的CrQ-烷基、d-CV链烯基、 CrCV炔基或C3-CV环烷基；或其中基团A1和A2可以与它们连接的碳原子 一起形成在每种情况 下任选取代的3-至7-元碳环(螺连接)，其可以进一步包含选自O、 S和 NRA"的杂原子作为环成员，其中RA"选自氢和在每种情况下任选取代 的d-CV烷基、芳基和d-Cr亚烷基-芳基的基团，以及其中以这种方式其中形成的环可以被一个、两个或三个基团Ra11、 Ra^和/或Ra"取代，所 述Ra11、 Ra^和/或Ra"基団可以互相独立并且在其各自出现时独立地 具有上述含义；B是具有l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原子作为环成员的 芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单-或双环，其 可以附加地包含0、 1、 2、 3或4个相同的或不同的相互独立地选自氮、 氧和硫作为环成员的杂原子，以及其可以被一个、两个或三个基团RB1、 Rb2和/或Rb3取代，其中Rb1、 Rb2和Rb3互相独立地逸捧并且在其各自 出现时独立地选自氬、氯、溴、氟、CN、 CF3、 OCF3、 OCHF2、 OCH2F、 OCH2CF3、 OCH2-CHF2、 OH、以及在每种情况下4壬选取代的0-CrC4-烷基、CrQ-烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的苯并咪唑酮化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ａ↑［１］是氢，在每种情况下任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、Ｃ↓［ ３］－Ｃ↓［６］－环烯基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基－苯基，或　是具有１、２、３、４、５、６、７、８、９或１０个碳原子作为环成员的芳香族的、杂芳香族的、部分芳香族的或部分杂芳香族的单－或双环，其除此之外可以附加地包含０、１、２、３ 或４个相同的或不同的相互独立地选自氮、氧和硫作为环成员的杂原子，以及其可以被一个、两个或三个基团Ｒ↓［Ａ］↑［１１］、Ｒ↓［Ａ］↑［１２］和／或Ｒ↓［Ａ］↑［１３］取代，所述取代基互相独立地选择并且在其各自出现时独立地选自氢、溴、氯、碘、氟、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＯＣＨＦ↓［２］、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ－ＮＨ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ↓［２］或在每种情况下任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、Ｏ－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基－芳基、ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基－ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基－ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、ＣＯ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、ＣＯ－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、ＣＯ－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、ＣＯ－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］、ＮＨ－ＣＯ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、ＮＨ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－ＣＯ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基；　Ａ↑［２］是氢或在每种情况下任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［６］－链烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－炔基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基；　或其中基团Ａ↑［１］和Ａ↑［２］可以与...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T阿恩特，T乌斯特，W卢比什，W沃内特，W霍恩伯格，L昂格，J鲁伊茨卡罗，
申请(专利权)人：艾博特股份有限两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]