本发明专利技术涉及式(Ⅰ)的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物 本专利技术涉及2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物,包含这些化合物的药物组合物和它们在治疗中的应用,特别是它们在制备治疗或预防通过调节HPA轴的活性而受影响的障碍或疾病的药物中的应用。 下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴是人和其他哺乳动物的主要应激轴。各种应激物(和多种其他类型的刺激物)会导致从前叶垂体释放出激素ACTH(促肾上腺皮质激素)。ACTH进入系统性循环,作用于肾上腺皮质而促进糖皮质激素(人主要的内源性糖皮质激素是皮质醇,而啮齿类动物则是皮质酮)的合成和释放。糖皮质激素产生广谱效应,其主要目的是动员能量源,以成功地应答并最终适应应激物。 人HPA轴活性异常升高与各种精神病学障碍的发展有关,其中一些精神病学障碍从病因学上是与应激有关的。皮质醇的水平升高是HPA轴活动过度和正常负反馈调节过程丧失的标志,通常在情感障碍和各种其他的精神病学障碍中会发现皮质醇的水平升高,其也广泛用作诊断工具(Holsboer等人,Biol.Psych.,1986,21,601-611)。一般认为,HPA轴失调是易受伤性增强和难以适应长期应激的结果,因此长期应激在情感性疾病发生中发挥重要作用Sperry和Carlson,DSM-IV diagnosis to treatment,2nd Edition,Taylor & Francis,1996)。使用长期应激的动物模型,通过实验证据支持了这种重要观点,其中异常的(abherent)HPA功能非常类似于在临床环境中所见的情况(De Goeij等人,Neuroendocrinology,1991,53,150-159;Plotsky和Meaney,Mol.Brain Res.,1993,18,195-200)。 人和大鼠中ACTH的主要促分泌物是CRH(促肾上腺皮质素释放激素)和AVP(精氨酸加压素)。在HPA轴内,这些肽激素是通过下丘脑的室旁核(PVN)的小细胞性神经元合成的。这些神经元的轴突突出至正中隆起的外带,激素产物从外带进入垂体门脉系统,以浸泡产生ACTH的促皮质激素细胞。CRH和AVP协同地作用于促皮质激素细胞,以调节大鼠(Rivier和Vale,Nature,1983,305,325-327)和人(De Bold等人,J.Clin.Invest.,1984,73,533-538)和人(De Bold等人,J.Clin.Invest.,1984,73,533-538)的ACTH分泌。 通过加压素V3(或V1b)受体介导AVP对脑垂体促皮质激素细胞的作用,该受体是已知的,并已经克隆(人的受体Sugimoto等人,J.Biol.Chem.,1994,269,27088-27092)。在抑郁患者中的临床研究的报告证实了在抑郁中涉及到V3受体,在所述患者中ACTH对CRH的应答钝化可以通过相伴施用去氨加压素(dDAVP,与V3具有亲和力的AVP激动剂)而得以恢复(Scott和Dinan,Life Sciences,1998,62,1985-1988)。在啮齿类动物中使用非选择性肽V3拮抗剂的研究表明,V3受体确定在控制脑下垂体ACTH释放中发挥功能性作用(Bernardini等人,Neuroendocrinology,1994,60,503-508)。因此,使用加压素拮抗剂以在CNS障碍中调节脑下垂体的ACTH释放以及后续的HPA轴机能障碍并使其正常化,其中CNS障碍的特征在于HPA轴负反馈机制异常。 除了V3受体,加压素也会激活外周受体,即,主要在肝和血管组织中发现的V1a受体和主要在肾组织中发现的V2受体。对这些受体的相互作用介导了AVP的加压和抗利尿作用。 同时,还有几种已知的非肽类低分子量拮抗剂,它们对于V1a和V2受体具有选择性(近期的综述参见Freidinger和Pettibone,Medicinal Research Reviews,1997,17,1-16),仅有少量已知的对于V3受体具有选择性的非-肽配体(参见例如WO 01/55130和WO04/009585)。因此,需要其他安全和有效的非-肽V3选择性拮抗剂。 在第一个方面,本专利技术提供一种式I的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物, 式I 其中 R1是C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-2烷基任选被一个或多个卤素取代; R2是任选被1个到3个选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基的取代基取代的C6-10芳基,所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基任选被一个或多个卤素取代或者R2是包含选自N、O、S的杂原子并任选被选自甲基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的5-10元杂芳基环系统; R3是选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的任选取代基,所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选被一个或多个卤素取代; R4是一个位于氧代异喹啉环的6-或7-位的基团并选自 各R5独立地是H或C1-6烷基或者R5中的一个当与R6或R7中的一个连接在一起时形成4-7元杂环; R6和R7独立地是H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-2烷基;或者R6和R7与和它们相连的氮一起形成4到8元任选包含另外的选自O、S和NR10的杂原子部分的饱和或不饱和杂环,所述杂环任选被1个或2个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和COOR11的取代基取代,所述杂环任选在2个相邻的碳原子上稠合成苯环; 或者R6和R7中的一个当与R5中的一个连接在一起时形成4-7元杂环; 或者R6和R7中的一个当与R8中的一个连接在一起时形成5-6元杂环; R8是1个或2个选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基,或者R8中的一个当与R6和R7中的一个连接在一起时形成5-6元杂环; 或者R8中的一个当与R9连接在一起时形成5-6元环; R9是H或C1-6烷基,或者R9当与R8中的一个连接在一起时形成5-6元环; R10是H、C1-6烷基或C1-6酰基; R11是H或C1-6烷基; m是2-4; n是1-3; X是CH2、O、S、SO2或NR12; R12是H、C1-6烷基、C1-6酰基或C6-10芳基C1-2烷基,所述C6-10芳基C1-2烷基任选被甲基或甲氧基取代; Y是CH2、(CH2)2或(CH2)3; Q、T、V和W是C或N,条件是Q、T、V和W中的一个是N并且其他是C; Q′、T′和V′选自C、O、N和S,条件是Q′、T′和V′中的一个是O、N或S并且其他是C; 或其药学可接受的盐或溶剂化物。 本文使用的术语C1-6烷基代表具有1-6个碳原子的支链或直链的烷基。这些基团的例子是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基。 本文使用的术语C2-6烯基代表具有2-6个碳原子和至本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物, *** 式Ⅰ 其中 R↑[1]是C↓[1-6]烷基、C↓[3-6]环烷基、C↓[3-6]环烷基C↓[1-2]烷基、C↓[2-6]烯基或C↓[2-6]炔基,所 述C↓[1-6]烷基、C↓[3-6]环烷基和C↓[3-6]环烷基C↓[1-2]烷基任选被一个或多个卤素取代; R↑[2]是任选被1个到3个选自卤素、羟基、氰基、C↓[1-6]烷基、C↓[3-6]环烷基、C↓[1-6]烷氧基和C↓[3- 6]环烷氧基的取代基取代的C↓[6-10]芳基,所述C↓[1-6]烷基、C↓[3-6]环烷基、C↓[1-6]烷氧基和C↓[3-6]环烷氧基任选被一个或多个卤素取代或者R↑[2]是包含选自N、O、S的杂原子并任选被选自甲基、C↓[1-6]烷氧基和卤素的取代基取代的5-10元杂芳基环系统; R↑[3]是选自C↓[1-6]烷基、C↓[1-6]烷氧基和卤素的任选取代基,所述C↓[1-6]烷基和C↓[1-6]烷氧基任选被一个或多个卤素取代; R↑[4]是位于氧代异喹啉环的6 -或7-位的基团并选自 *** 各R↑[5]独立地是H或C↓[1-6]烷基,或者R↑[5]中的一个当与R↑[6]或R↑[7]中的一个连接在一起时形成4-7元杂环; R↑[6]和R↑[7]独立地是H、C↓[1-6]烷基、C↓ [3-6]环烷基、C↓[3-6]环烷基C↓[1-2]烷基、C↓[6-10]芳基或C↓[6-10]芳基C↓[1-2]烷基;或者R↑[6]和R↑[7]与和它们相连的氮一起形成4到8元任选包含另外的选自O、S和NR↑[10]的杂原子部分的饱和或不饱和杂环,所述杂环任选被1个或2个选自卤素、羟基、C↓[1-6]烷基、C↓[1-6]烷氧基、氰基和COOR↑[11]的取代基取代,所述杂环任选在2个相邻的碳原子上稠合成苯环; 或者R↑[6]和R↑[7]中的一个当与R↑[5]中的一个连 接在一起时形成4-7元杂环; 或者R↑[6]和R↑[7]中的一个当与R↑[8]中的一个连接在一起时形成5-6元杂环; R↑[8]是1个或2个选自H、C↓[1-6]烷基、C↓[1-6]烷氧基和卤素的取代基,或者R↑[8]中的一个当 与R↑[6]和R↑[7]中的一个连接在一起时形成5-6元杂环;或者R↑[8]中的一个当与R↑[9]连接在一起时形成5-6元环;...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员:J莱图尔尼奥,詹瑞祥,P乔基尔,M欧梅尔,I尼古,CM里维埃罗,JR莫菲,SE纳比尔,何国勤,
申请(专利权)人:欧加农股份有限公司,药典有限责任公司,
类型:发明
国别省市:NL[荷兰]
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