肾素抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及由右述结构式（Ⅰ）表示的天冬氨酸蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及含有结构式（Ⅰ）的天冬氨酸蛋白酶抑制剂的药物组合物。本发明专利技术还公开了拮抗需要的受试者中一种或多种天冬氨酸蛋白酶的方法，以及使用这些天冬氨酸蛋白酶抑制剂治疗受试者的天冬氨酸蛋白酶介导的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求享有2006年9月18日提交的美国临时申请60/845,291的优先权。上述申请的全部教导通过参考并入本文。
技术介绍
天冬氨酸蛋白酶类，包括肾素、β-分泌酶(BACE)、HIV蛋白酶、HTLV蛋白酶和疟原虫天冬氨酸蛋白酶(Plasmepsin)I和II，与许多疾病状态有关。在高血压中，血管紧张素I水平升高，血管紧张素I是血管紧张素原的肾素催化裂解产物。广泛认为β淀粉样蛋白(BACE对淀粉样蛋白前体蛋白活性的产物)水平升高是造成阿尔茨海默氏病患者脑中存在淀粉样蛋白斑块的原因。HIV和HTLV病毒的病毒成熟依赖于它们各自的天冬氨酸蛋白酶。恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)利用疟原虫天冬氨酸蛋白酶I和II来降解血红蛋白。在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中，生物活性肽血管紧张素II(AngII)是通过两步机制产生的。高度特异性的天冬氨酸蛋白酶肾素将血管紧张素原裂解为血管紧张素I(AngI)，然后血管紧张素I进一步被特异性较低的血管紧张素转化酶(ACE)加工为AngII。已知AngII对至少两种被称为AT1和AT2的受体亚型产生作用。AT1似乎传递AngII的大部分的已知功能，而AT2的作用还不清楚。RAAS的调节代表了心血管疾病治疗方面的主要进展(Zaman，M.A.等人Nature Reviews Drug Discovery 2002，1，621-636)。ACE抑制剂和AT1阻断剂已被公认为高血压的治疗药物(Waeber B.等人.，″Therenin-angiotensin system：role in experimental and human hypertension″，-->in Berkenhager W.H.，Reid J.L.(eds)：Hypertension，Amsterdam，E1sevier Science Publishing Co，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。另外，ACE抑制剂被用于肾保护(Rosenberg M.E.等人.，Kidney International，1994，45，403；Breyer J.A.等人.，Kidney International，1994，45，S156)、预防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.等人.，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.等人.，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)和心肌梗塞(Pfeffer M.A.等人.，NEngl.J.Med.，1992，327，669)。对肾素抑制剂开发的兴趣来自于肾素的特异性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。已知的肾素唯一的底物是血管紧张素原，它(在生理条件下)只能被肾素加工处理。相反，除了AngI之外，ACE也能裂解缓激肽，并能被糜蛋白酶(一种丝氨酸蛋白酶)绕过(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。因此，在患者中，ACE的抑制导致缓激肽累积，引起咳嗽(5-20％)和可能危及生命的血管神经性水肿(0.1-0.2％)(Israili Z.H.等人.，Annals of InternalMedicine，1992，117，234)。糜蛋白酶不被ACE抑制剂所抑制。因此，在接受ACE抑制剂治疗的患者中，AngII仍然可能形成。另一方面，AT1受体的阻断(例如，被氯沙坦阻断)将其他AT-受体亚型过度暴露于AngII，AT1受体的阻断明显增加了AngII的浓度。总之，肾素抑制剂不仅在安全性方面，而且更重要的是在阻断RAAS的功效方面，也预期优于ACE抑制剂和AT1阻断剂。因为肾素抑制剂的拟肽(peptidomimetic)特征使其没有足够的口服活性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)，因此，只有有限的使用肾素抑制剂的临床经验(Azizi M.等人.，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.等人.，Am.Heart，1991，122，1094)。由于这个问题以及制品的高成本，几种化合物的临床开发已经停止。好象只有一种化合物已进入临床试验(Rahuel J.等人.，Chem.Biol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs of the Future，2001，26，1139)。因此，还没有得到能大规模制备的新陈代谢稳定的、口服可生物利用的和充分-->可溶的肾素抑制剂。最近，描述了第一种非肽的肾素抑制剂，它显示出高体外活性(Oefner C.等人.，Chem.Biol.，1999，6，127；专利申请WO 97/09311；Maerki H.P.等人.，Il Farmaco，2001，56，21)。本专利技术涉及具有非肽性质和低分子量的肾素抑制剂的预料之外的鉴定。本申请描述了具有口服活性的肾素抑制剂，该肾素抑制剂除血压调节以外对有些适应症也是有效的，在这些适应症中，组织的肾素-糜蛋白酶系统可被激活，导致局部功能病理生理性地改变，例如肾、心脏和血管的重建、动脉粥样硬化症和再狭窄。本文中引用的所有文献通过参考并入本文中。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方案是一种天冬氨酸蛋白酶抑制剂，它是由结构式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：R1是烷基、环烷基或环烷基烷基；R2是H或烷基；R3是F、Cl、Br、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或链烷磺酰基；和n是0、1、2或3。本专利技术的另一个实施方案是一种天冬氨酸蛋白酶抑制剂，它是由结构式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐：-->本专利技术的另一个实施方案是一种天冬氨酸蛋白酶抑制剂，它是由结构式(IIa)表示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中该化合物的光学纯度至少是90％。本专利技术的另一个实施方案是一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体或稀释剂和此处公开的天冬氨酸蛋白酶抑制剂(例如结构式(I)、(II)、(IIa)表示的化合物或其药学上可接受的盐)。该药物组合物用于治疗，例如，用于抑制受试者的天冬氨酸蛋白酶介导的疾病。本专利技术的另一个实施方案是拮抗需要所述处理的受试者中的一种或多种天冬氨酸蛋白酶的方法。该方法包括给受试本文档来自技高网...

【技术保护点】
由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↑［１］是烷基、环烷基或环烷基烷基；　Ｒ↑［２］是Ｈ或烷基；　Ｒ↑［３］是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧 基或链烷磺酰基；且　ｎ是０、１、２或３。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-9-18 60/845,2911.由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是烷基、环烷基或环烷基烷基；
R2是H或烷基；
R3是F、Cl、Br、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、
卤代烷氧基或链烷磺酰基；且
n是0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是(C1-C3)烷基；
R2是H或(C1-C3)烷基；
R3是F、Cl、Br、氰基、硝基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、
(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)链烷磺酰基；且
n是0、1、2或3。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所
述化合物由以下结构式表示：
其中：
R1是(C1-C3)烷基；
R2是H或(C1-C3)烷基；
R3是F、Cl、Br、氰基、硝基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)
烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)链烷磺酰基；且
n是0、1、2或3。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是H或甲
基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3是F、Cl
或甲基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中n是1或2。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所
述化合物由选自下组的结构式表示：
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所
述化合物由选自下组的结构式表示：
10.由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
11.由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中所述化合物的光学纯度至少为90％。
12.一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体或稀释剂和
如权利要求1-11中任一项所述的化合物。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其还含有α-阻断剂、β-
阻断剂、钙通道阻断剂、利尿剂、促尿钠排泄药、促尿盐排泄药、
中枢作用性抗高血压药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素转
化酶和中性内肽酶双重抑制剂、血管紧张素-受体阻断剂、双重...

【专利技术属性】
技术研发人员：JJ鲍德温，DA克莱尔蒙，CM泰斯，S卡卡蒂亚恩，LW迪拉德，AV伊什切恩科，苑晶，徐振荣，G麦吉汉，赵伟，RD辛普森，SB辛格，贾兰齐，PT弗莱厄蒂，
申请(专利权)人：生命医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]