新的细胞周期关卡调节剂和它们与关卡激酶抑制剂的联合应用制造技术

在本发明专利技术的众多实施方案中，提供了一类新的具有式（Ｖ）的嘧啶类似物，作为基于靶向机制的细胞周期关卡调节剂。可以通过给予本发明专利技术的细胞周期关卡调节剂来治疗癌症和／或恶性肿瘤。还讨论了用于协同地使癌细胞凋亡的适合的细胞周期关卡调节剂与关卡激酶抑制剂的联合。本发明专利技术包括通过给予细胞周期关卡调节剂和关卡激酶抑制剂的联合来治疗癌症的方法、包括所述活性剂的药物组合物、以及所述联合和药包。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作基于靶向机制的细胞周期关卡(特别是关卡激酶1(″Chk1″))调节剂的某些嘧啶类似物、包含所述化合物的药物组合物、以及使用所述化合物和组合物治疗疾病的治疗方法，所述疾病诸如例如癌症、炎症、关节炎、病毒病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默病、心血管疾病和真菌病。本专利技术还涉及通过给予细胞周期关卡调节剂和至少一种关卡激酶抑制剂的联合来治疗癌症的方法、在这些方法中所使用的包括所述药物联合的药物组合物、以及药包。
技术介绍
仅在美国，每年有几十万人死于癌症，并且每年确诊多得多的癌症病例。尽管在某些形式的癌症的治疗(包括手术、放疗和化疗)方面有所进展，但是许多类型的癌症实质上是不可医治的。即使对于某些癌症有有效的治疗，但是这种治疗的副作用经常是严重的并且可能导致生活质量显著降低。尽管癌症有许多形式，但是所有的癌症都以不适当的细胞增殖为特征。有多个关卡被构建在细胞增殖循环的机构中，在所述关卡处，细胞受命开始并精确地调节DNA合成以修复DNA损伤或经历细胞死亡。与正常细胞不同，癌细胞缺失了关卡控制并具有不受控制的增殖动力。在人的一生中有大约1016次细胞增殖，以及伴随发生的不可避免的DNA复制错误和接触紫外线和诱变剂，强调了对于关卡功能的需要。主要的关卡出现在G1/S期和G2/M期转变，其中细胞受命修复DNA或经历凋亡。通常认为细胞在DNA损伤不可修复时经历凋亡(Li，C J等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：13369-13374)。关卡激酶(例如，Chk1、Chk2等)作为细胞周期进展的关卡起重要作用。关卡预防在不适当的时间发生细胞周期进展(诸如响应于DNA损伤)，并在细胞受到抑制时保持细胞的代谢平衡，并且在有些情况下在对关卡的需求没有得到满足时可以诱导凋亡(程序性细胞死亡)。关卡控制可以发生在G1期(在DNA合成之前)、在S期过程中(复制关卡)、和在G2期，在进入有丝分裂之前。另一个重要的细胞关卡是DNA复制关卡，也是由CHK1介导的，CHK1是一种必要的丝氨酸-苏氨酸激酶，其在DNA合成过程中是活性的并起到协调细胞周期进展的作用。在其它重要的功能之中，复制关卡确保对DNA聚合酶进展的适当控制，命令复制起点激发和对有丝分裂的抑制。在存在足以使复制叉进展停滞的复制应力时，复制关卡对于保持存活力、起作用来稳定化和保持复制叉复合物方面是关键的。活性复制叉的瓦解引起快速发生双链DNA破坏和细胞死亡。复制叉瓦解对于细胞而言是不能恢复的和灾难性的事件。DNA抗代谢物药物诸如阿糖胞苷和吉西他滨的主要的作用机制是抑制DNA合成。这总是与复制叉停滞、复制关卡活化和CHK 1有关。CHK1活性对于在接触抗代谢物过程中抑制DNA损伤是必不可少的。缺乏CHK1的细胞不能恢复DNA合成，并随后经历凋亡。参见，例如，Cho等人，Cell Cycle，4：1，131-139(2005)；等人，Mol.CellBiol.，-->25(9)：3553-62(2005)。一般而言，调节细胞周期关卡的治疗剂在本文中一般称为“关卡调节剂”。活化细胞周期关卡的治疗剂在本文中一般称为“关卡激酶活化剂”。活化名称为“Chk1”(称为关卡1)的关卡激酶的治疗剂在本文中称为“Chk1活化剂”。活化名称为“Chk2”的关卡激酶的治疗剂在本文中称为“Chk2活化剂”。这种关卡激酶的抑制剂总体地和具体地在本文中称为“关卡激酶抑制剂”、“Chk1抑制剂”和“Chk2抑制剂”等。因此，预期对各种DNA损伤和复制关卡的抑制作用有助于阻止细胞对治疗诱导的DNA损伤进行修复或抑制复制叉瓦解(和复制关卡活化的其它下游后果)并由此使靶细胞对这种治疗剂敏化。预期这种敏化又提高这些治疗的治疗指数。对癌细胞中关卡控制的选择性操纵可以在癌症化疗和放疗方案中提供广泛的应用，并且另外可以提供要被用作癌细胞破坏的选择性基础的人癌症“基因组不稳定性”的通用标志。有许多因素使Chk1成为DNA损坏和复制关卡控制的关键靶标。对于Chk1和功能相关激酶诸如CDS1/Chk2(最近发现的一种与Chk1协作来调节S期进展的激酶，参见Zeng等人，Nature，395，507-510(1998)；Matsuoka，Science，282，1893-1897(1998))的抑制剂的阐明可以提供用于癌症治疗的有价值的新的治疗用实体。对于调节关卡控制的治疗剂的鉴定可以改善癌症治疗。实际上，新的报告建议，细胞周期关卡的活化可以代表癌症治疗的重要的新的模式(参见，例如，Y.Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2003)，100(5)，2674-8)。已经发现作用于G1/S期转变的细胞周期关卡活化剂β-拉帕醌在体外和在动物研究中表现出针对多种肿瘤类型的显著的抗肿瘤活性，同时表现出有利的副作用特征，导致开始进行人临床试验。另外，已经有报道说β-拉帕醌通过诱导半胱天冬酶而诱导人乳腺癌细胞坏死和卵巢、结肠和胰腺癌细胞凋亡(Li，YZ等人，MolecularMedicine(1999)5：232-239)。还有报道说β-拉帕醌在与中等剂量的(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Co.，New York，New York)联合时在裸鼠中的人卵巢、前列腺和乳腺癌异种移植模型中具有有效的抗肿瘤活性。没有观察到对小鼠有毒性的迹象，并且在治疗之后的后续两个月过程中没有记录到体重减轻(期间没有重新出现肿瘤)(参见Li，C J等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1999)96：13369-13374)。认为Taxol作用于细胞周期的G2/M期转变。关卡激酶抑制剂是已知的。例如，共同转让的US 2007/0083044和US 2007/0082900(都是在2007年4月12日公开的)描述了几种吡唑并嘧啶化合物作为蛋白激酶抑制剂(包括关卡激酶抑制剂)及其用法。另外，2007年5月24日公开的共同转让的US 2007/0117804描述了几种咪唑并吡嗪作为蛋白激酶抑制剂(包括关卡激酶抑制剂)及其用法。另外，S.Ashwell等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2008)17(9)：1331-1340描述了几种关卡激酶抑制剂，特别是处于开发阶段的那些。许多常规的化疗剂对癌细胞和非癌细胞同样造成损伤。尽管这种广谱的活性允许化学治疗杀死许多不同类型的癌症，但是其经常还导致正常细胞受损。这种化合物的治疗指数(治疗在正常细胞和癌细胞之间加以区分的能力的量度)可能是相当低；经常地，有效杀死癌细胞的化疗药物剂量也会杀死正常细胞，特别是经历频繁细胞分裂的那些正常细胞(诸如上皮细胞)。在正常细胞受到所述治疗的影响时，可以出现诸如毛发损失、造血抑制、和恶心的副作用。-->癌症化疗药物的最新进展使得开发了设计用于影响主要与癌细胞有关的生物学靶标而不影响正常细胞的新的“靶向”抗癌药。这种药物的实例包括伊马替尼(在美国由Novartis以商品名销售)、吉非替尼(由Astra Zeneca开发，商品名)、和埃罗替尼(由Genentech、OSI、和Roche以的名称销售)。尽管这些药物可能是对于预定的细胞靶标相当有效，并且可本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物或其可药用的盐、溶剂合物、酯或前体药物，所述化合物为下式：　　＊＊＊　Ⅴ　　其中：　　Ｇ为Ｈ，卤素或烷基；　　Ｘ选自Ｈ，Ｆ，ＯＲ↑［２］和烷基；　　Ｙ选自Ｈ，Ｆ，ＯＲ↑［２］和烷基；　　Ｚ选自Ｏ，ＮＲ↑［２］，Ｓ，ＣＲ↑［２］Ｒ↑［３］和ＳＯ↓［２］；　　Ｒ选自－烷基，－烯基，－环烷基，－芳基，　　－烷基芳基，－杂芳基，－烷基杂芳基，杂环基，－烷基杂环基，－烷基－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］和－烷基－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，其中每个所述烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以是未被取代的或任选地独立地被一个或多个可为相同或不同的基团取代，每个取代基独立地选自卤素，氰基，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，芳基氧基，烷硫基，芳硫基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环烯基，环烷基，环烯基，－ＯＲ↑［２］，－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２］和Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］；　　Ｒ↑［２］选自Ｈ，－烷基，－芳基和－杂芳基，其中每个所述烷基，芳基和杂芳基可以是未被取代的或任选地独立地被一个或多个基团所取代，所述基团可以是相同或不同的且独立地选自卤素，氰基，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，芳基氧基，烷硫基，芳硫基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环烯基，环烷基，环烯基，－ＯＲ↑［２］，－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］和Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］；和　　Ｒ↑［３］选自－烷基，－芳基和－杂芳基，其中每个所述烷基，芳基和杂芳基可以是未被取代的或任选地独立地被一个或多个基团所取代，所述基团可以是相同或不同的且独立地选自卤素，氰基，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，芳基氧基，烷硫基，芳硫基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环烯基，环烷基，环烯基，－ＯＲ↑［２］，－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］和Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，或　　ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］或－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］中的Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以连接于所述ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］的Ｎ以形成包含１－３个杂原子的５－８元的杂环基环，所述杂原子包括所述Ｎ在内。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-11-7 60/9860891.化合物或其可药用的盐、溶剂合物、酯或前体药物，所述化合物为下式：其中：G为H，卤素或烷基；X选自H，F，OR2和烷基；Y选自H，F，OR2和烷基；Z选自O，NR2，S，CR2R3和SO2；R选自-烷基，-烯基，-环烷基，-芳基，-烷基芳基，-杂芳基，-烷基杂芳基，杂环基，-烷基杂环基，-烷基-C(O)R2和-烷基-C(O)NR2R3，其中每个所述烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以是未被取代的或任选地独立地被一个或多个可为相同或不同的基团取代，每个取代基独立地选自卤素，氰基，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，芳基氧基，烷硫基，芳硫基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环烯基，环烷基，环烯基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-C(O)OR2和C(O)NR2R3；R2选自H，-烷基，-芳基和-杂芳基，其中每个所述烷基，芳基和杂芳基可以是未被取代的或任选地独立地被一个或多个基团所取代，所述基团可以是相同或不同的且独立地选自卤素，氰基，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，芳基氧基，烷硫基，芳硫基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环烯基，环烷基，环烯基，-OR2，-NR2R3，C(O)R2和C(O)NR2R3；和R3选自-烷基，-芳基和-杂芳基，其中每个所述烷基，芳基和杂芳基可以是未被取代的或任选地独立地被一个或多个基团所取代，所述基团可以是相同或不同的且独立地选自卤素，氰基，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，芳基氧基，烷硫基，芳硫基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环烯基，环烷基，环烯基，-OR2，-NR2R3，C(O)R2和C(O)NR2R3，或NR2R3或-C(O)NR2R3中的R2和R3可以连接于所述NR2R3的N以形成包含1-3个杂原子的5-8元的杂环基环，所述杂原子包括所述N在内。2.权利要求1的化合物，其中G，X，Y，Z，R，R2，R3和R4是独立地加以选择的，另外其中G＝H，X＝Y＝F，Z为NR2且R为烷氧基烷基-。3.权利要求1的化合物，其中G，X，Y，Z，R，R2，R3和R4是独立地加以选择的，另外其中G＝H，X＝Y＝F，Z为NR2且R为烷硫基烷基-。4.权利要求1的化合物，其中G，X，Y，Z，R，R2，R3和R4是独立地加以选择的，另外其中G＝H，X＝Y＝F，Z为NR2且R为酰氨基烷基。5.权利要求1的化合物，其中G，X，Y，Z，R，R2，R3和R4是独立地加以选择的，另外其中G＝H，X＝Y＝F，Z为NR2且R为杂环基烷基。6.权利要求1的化合物，其中G，X，Y，Z，R，R2，R3和R4是独立地加以选择的，另外其中G＝H，X＝Y＝F，Z为NR2且R为四氢呋喃基烷基。7.权利要求1的化合物，其中G，X，Y，Z，R，R2，R3和R4是独立地加以选择的，另外其中G＝H，X＝Y＝F，Z为NR2且R为以下部分：8.权利要求1的化合物，其中G，X，Y，Z，R，R2，R3和R4是独立地加以选择的，另外其中G＝H，X＝Y＝F，Z为NH且R为以下部分：9.权利要求1的化合物，其中G，X，Y，Z，R，R2，R3和R4是独立地加以选择的，另外其中G＝H，X＝Y＝F，Z为NR2且R为甲氧基甲基-。10.权利要求1的化合物，其中G，X，Y，Z，R，R2，R3和R4是独立地加以选择的，另外其中G＝H，X＝Y...

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ古奇，DA派瑞，MA拉伯里，MP德耶，K帕契，KE罗斯诺，沈瑞超，J波普维琪慕勒，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US