本发明专利技术涉及一种通过使用血清代谢物作为生物标志物来诊断儿童发生１型糖尿病的易感性的方法。本发明专利技术还涉及一种用于预防儿童中１型糖尿病发病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于早期诊断儿童发生1型糖尿病的易感性的方法。此外，本专利技术还涉及一种用于预防诊断为易发生1型糖尿病的儿童中1型糖尿病的方法。
技术介绍
将本文中使用的用于阐述本专利技术背景的出版物及其它材料，特别是提供有关实施的补充详细内容的实例通过参考并入本文。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其中身体自身的免疫系统攻击胰脏胰岛中的β细胞，破坏它们或损伤它们至足以减少或消除胰岛素的生成。在几乎所有的西方国家中，在过去10-50年期间，1型糖尿病(最常见的儿童代谢性-内分泌疾病)的发病率由于未知的原因而增加。β细胞特异性自身抗体的发生被认为与胰岛中生成胰岛素的β细胞的选择性功能缺损和最终破坏一起出现，它们通常先于1型糖尿病的明显发病几个月至几年。自身免疫的未知引发因素和对支持β细胞衰竭发生机制的缺少理解不仅阻碍了对遗传易感个体中绝对疾病风险和疾病发病时间的评估，而且妨碍了对有效预防的发现。
技术实现思路
本专利技术的目的和概述本专利技术的一个目的是提供一种用于早期诊断儿童发生1型糖尿病的易感性的方法。特别地，所述目的是提供一种用于在1型糖尿病的临床发病之前几个月或几年、优选地甚至在儿童血清中出现自身抗体的紧急情况之前，诊断-->儿童发生1型糖尿病风险的方法。一个具体的目的是提供一种用于诊断甚至新生儿在以后阶段发生1型糖尿病的风险的方法。而且，本专利技术的一个目的是提供用于预防被诊断为易发生1型糖尿病的儿童中1型糖尿病发病的方法。为了克服和已确立方法有关的障碍，我们于1994年在芬兰开始了1型糖尿病预测和预防研究(DIPP)，这是一个大的出生群体研究。在父母知情同意之后，首先分析了新生儿脐带血中与1型糖尿病风险和保护相关的HLA等位基因。然后，对遗传危险增加的儿童进行频繁检查以发现何时出现糖尿病相关自身抗体或发生临床糖尿病。在11.5年的研究期间，筛选了超过100,000名新生儿，超过450名发生了表明疾病风险显著提高的多种自身抗体，其中仍在研究中的138名迄今已发生临床糖尿病，这提供了一系列独特的用于研究疾病发病机理和预测的样本。代谢物的血清模式至少在某种程度上反映了系统的动态平衡，特定代谢物组的改变可能是对环境或遗传改变或介入的系统反应2。代谢组学(Metabolomics)平台适用于所有的分析物，其追踪时间-反应并具有高样品通量的能力。代谢表型也受环境因素比如营养和肠道微生物群的影响3，4，其与复杂疾病比如1型糖尿病特别相关，1型糖尿病被认为是同时受遗传因素和环境的影响5。采用现今用于处理大量数据的分析和信息技术，所述代谢组学方法变得日益切实可行。因此，代谢组学可以提供用于表征例如所选生理反应和病理反应的复杂表型和生物标志物的有力方法6，7。因此，就其最宽泛方面而言，本专利技术涉及一种用于诊断儿童发生I型糖尿病的易感性的方法，其中所述方法包括下述步骤：i)测定待诊断儿童中至少一种血清代谢物的浓度，ii)比较所述代谢物的血清浓度与健康儿童对照组中相同代谢物的血清浓度，和iii)使用待诊断儿童与对照组之间的浓度差异作为指示儿童发生I型糖尿病的易感性的生物标志物。在另一个方面，本专利技术涉及一种用于预防儿童中1型糖尿病发病的方-->法，所述儿童根据本专利技术已被诊断为易发生I型糖尿病，所述方法包括使所述儿童接受一种或多种预防糖尿病发病的措施。附图说明图1.DIPP研究的设计和代谢组学的样品选择。(a)DIPP研究设计，(b)9岁时已发生糖尿病的儿童的自身抗体分谱(autoantibody profile)，(c)研究中所包括的样品，(d)分析设计和本文所要解决的主要问题。图2.Oulu批中所有样品的二维Sammon映射(two-dimensionalSammon’s mapping)。总共包括518个样品，186个鉴定的脂质作为变量。在映射分析后使四个不同的潜在的疑似因素直观化，(a)个体ID，(b)性别，(c)年龄，和(d)样品时间。图3.来自DIPP Turku批的选定的醚连接的磷酸胆碱物质的分布，(a)GPCho(36:2e)的纵向分布。(b)GPCho(40:4e)的纵向分布。(c)1岁时的GPCho(36:2e)水平。每个个体只包括一个样品，最接近1岁。(d)3岁时的GPCho(36:2e)水平，(e)6岁时的GPCho(36:2e)水平。图4.脐带血脂质分布。(a)得分图表明出生时进展者和大多数未进展者之间的脂质分布差异。(b)载荷表明该差异是由磷脂引起的，(c)进展者和未进展者之间的醚连接的磷酸胆碱GPCho(36:2e)没有差异。(d)总磷酸胆碱水平，计算为所有酯连接的甘油磷酸胆碱分子种类的总和。图5.血清转化之前和之后6个月间隔内的脂质分布图。(a)利用PLS/DA分析检测脂质分布的改变，(b)在血清转化(即出现第一自身抗体)之前，进展者中已知与炎症相关的溶血磷脂酰胆碱种类LysoGPCho(18:0)上调，(c)在血清转化之后，进展者中醚连接的磷酸乙醇胺种类GPEth(38:1e)上调。图6.1型糖尿病发病机制背景中研究发现的概要。图7.显示从DHAP合成胆碱缩醛磷脂的通路。图8.年龄为1.5至5岁之间的进展者中醚磷脂酰胆碱水平的变化。每个个体仅包括一个样品，在最接近1.5或5岁时抽取。(A图)。精确的脂肪酸位置(即sn1与sn2)和双键位点还未确定。B图显示了进展者和未进展-->者的GPCho(O-18:1/16:0)浓度的框线图(box plot)。所述框包含中间50％的数据。所述框的上端(连接处)显示75％的数据，下连接处显示25％的数据。两个进展者和两个未进展者的示例性纵向分布(C图)。D图列出了血清转化前9个月期间和血清转化后不久进展者和未进展者之间溶血磷脂酰胆碱水平的变化。所选的未进展者的时间点与配对的进展者的那些最接近。图9.进展者和未进展者之间醚磷脂酰胆碱GPCho(O-18/18:2)的早期差异。年龄在315至405天(1岁)的儿童的水平显示在A图中，年龄在630至810天(2岁)的儿童的水平显示在B图中，年龄在1980至2340天(6岁)的儿童的水平显示在C图中。每个个体仅包括一个样品，在最接近显示年龄时获得。D图显示了批次1的受试者的GPCho(O-18:0/18:2)的纵向分布。图10.进展者和未进展者之间乙醇胺缩醛磷脂GPEtn(O-18:1(1Z)/20:4)的早期差异。显示了年龄为315至405天(A图)和年龄为1980至2340天(B图)的儿童的缩醛磷脂水平。优选实施方案的描述我们假设血清代谢物分布图异常可能早于发生1型糖尿病所必需的自身免疫表现途径(autoimmunity revealing pathway)的发生。我们通过在11.5年间在超过100,000名连续新生儿中筛选遗传性糖尿病风险并招募具有遗传性糖尿病风险的儿童进行密切随访来检验该假设。在继续此研究的超过8500名儿童中，超过450名产生了多种类型的自身抗体，138名已发生明显的1型糖尿病。将从一组47名儿童中出生和糖尿病发病之间以3至12个月间隔采集的1039个血清样品的代谢物分布图与60名保持健康和自身抗体阴性的儿童的分布图进行了比较。我们观察到，在进展者和持续自身抗体阴性的儿童之间，脐带血和本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于诊断儿童发生Ⅰ型糖尿病的易感性的方法，其中所述方法包括： ｉ）测定待诊断儿童中至少一种血清代谢物的浓度， ｉｉ）将所述代谢物的血清浓度与健康儿童对照组中相同代谢物的血清浓度进行比较； ｉｉｉ）利用待诊断儿童与对照组 之间的浓度差异作为指示儿童发生１型糖尿病的易感性的生物标志物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-9-14 60/844,3571.一种用于诊断儿童发生I型糖尿病的易感性的方法，其中所述方法包括：i)测定待诊断儿童中至少一种血清代谢物的浓度，ii)将所述代谢物的血清浓度与健康儿童对照组中相同代谢物的血清浓度进行比较；iii)利用待诊断儿童与对照组之间的浓度差异作为指示儿童发生1型糖尿病的易感性的生物标志物。2.根据权利要求1的方法，其中所述待诊断儿童的年龄与所述对照组的相同或近似相同。3.根据权利要求1的方法，其中所述生物标志物为保护免受氧化应激和/或炎症的代谢物，并且与所述健康儿童对照组相比，所述待诊断儿童中其浓度降低指示所述儿童发生I型糖尿病的易感性。4.根据权利要求3的方法，其中所述生物标志物为磷脂、酸或其衍生物、酮或醇。5.根据权利要求4的方法，其中所述生物标志物为总磷脂。6.根据权利要求4的方法，其中所述生物标志物为一种或多种酯连接的磷酸胆碱。7.根据权利要求4的方法，其中所述生物标志物为总的酯连接的磷酸胆碱。8.根据权利要求5、6或7的方法，其中所述生物标志物是在新生儿中测定的。9.根据权利要求7的方法，其中所述儿童为新生儿，并且将所述儿童的总的酯连接的磷酸胆碱的水平为对照组平均水平的约80％或更少用于指示儿童发生I型糖尿病的易感性。10.根据权利要求4的方法，其中所述生物标志物为一种或多种醚连接的磷酸胆碱或乙醇胺缩醛磷脂。11.根据权利要求10的方法，其中所述醚连接的磷脂酰胆碱选自GPCho(36:2e)、GPCho(38:1e)、GPCho(38:5e)、GPCho(40:4e)、CPCho(O-18:1/16:0)、CPCho(O-18:1/16:1)、CPCho...
【专利技术属性】
技术研发人员：马泰奥伦西克，奥利西梅尔，图利基塞佩宁拉克索，马尔科西西阿霍，
申请(专利权)人：佐拉生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]
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