化学物质的胶束纳米颗粒制造技术

本发明专利技术涉及包含纳米级胶束的耐热型固体组合物，所述胶束包含溶解于辅助材料中的难溶性化学物质例如生物学活性物质，并且所述胶束包埋在水溶性载体中。本发明专利技术进一步涉及用于制备耐热型固体组合物的方法以及用于制备包含这种组合物的药物剂型的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景从药物发现计划中显露出来的大部分新药物分子显示出在水性介质中的差的溶解度，或者它们几乎不溶于水性介质。因此以可以肠胃外或口服施用的方式来配制这些活性物质是非常有挑战性的。溶解速率以及肠渗透性是关于生物利用率的关键决定因素，特别是对于经口施用的药物(根据Noyes-Whitney(Jinno等人，Effect of particlesize reduction on dissolution and oral absorption of a poorlywater-soluble drug，cilostazol，in beagle dogs，J.of ControlledRelease 111(1-2)，56-64，2006)提出的定律，低溶解度一般与低溶解速率有关)。依照Biopharmaceutics Classification System(G.L.Amidon，H.Lennernas，V.P.Shah，和J.R.Crison.Atheoretical basis for a biopharmaceutics drug classification：the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivobioavailability.Pharm.Res.12：413-420(1995))，难溶性药物属于BCS II类或BCS IV类。BCS IV类意指药物同时显示差的溶解度和低的渗透性，而BCV II类药物的生物利用率通常受到溶出率(dissolution rate)的限制(Formulation of poorly water-solubledrugs for oral administration：Physicochemical andphysiological issues and the lipid formulation classificationsystem，Colin W.Pouton，European Journal of PharmaceuticalSciences 2006，29，278-87)。这意指，BCS II类药物的生物利用率可以通过改善其溶解速率和/或饱和溶解度cs而得到增加。已应用了各种配制策略以改善难溶性药物的溶解度和溶出率。活性物质与环糊精的包合复合物的形成可以改善药物的溶解度-->(参见例如公开了使用环糊精来使THC增溶的WO9932107)。环糊精是葡萄糖或葡萄糖衍生物的环状寡聚物，它可以与难溶性药物形成可逆的、非共价的缔合以使所述药物增溶。基于脂质的系统例如乳状液、微乳状液、自乳化药物递送系统(SEDDS)或自微乳化药物递送系统(SMEDDS)适合于可溶于脂质和油的活性物质。在这些脂质制剂中，活性物质溶解于油或脂质中，其形成乳状液或者在用水稀释后形成乳状液系统。在活性物质保持固体形式的情况下，已被应用于改善难溶性药物的溶解行为的一种方法是减少固体无定形或晶状活性物质的颗粒尺寸以产生具有减少的颗粒尺寸的固体无定形或晶状材料。颗粒尺寸减少导致表面积增加。由于更大的表面积，药物颗粒具有改善的溶解速率。一般而言，在具有减少的颗粒尺寸的材料的生产中，在自上而下(top-down)和自下而上(bottom-up)技术之间存在差异。自上而下技术涉及能量输入以将大颗粒分解成小颗粒。取决于所使用的技术，可以获得平均颗粒尺寸在微米范围(例如喷射研磨，锤式研磨)或纳米范围(例如湿球研磨和高压匀质化)内的经研磨的物质。对于后者，推荐使用微粉化的起始材料(US 5,145,684；US 5,858,410)。这些技术的典型缺点是它们需要巨大的能量来分解起始材料。自下而上技术用于经由沉淀过程来产生药物纳米晶体。这种技术在旧药典中描述为“经由humida paratum”。将活性物质溶解于溶剂中，将该溶剂加入至非溶剂或抗溶剂(anti-solvent)(它可与所述溶剂混溶)，和活性物质以无定形或晶状纳米颗粒的形式沉淀出来，晶状纳米颗粒也称为药物纳米晶体。所述颗粒一般通过表面活性剂或聚合物稳定剂来稳定。这种原则应用于生产所谓的“水溶胶”(US5,389,382)。最近描述了这种沉淀原理的某些修改(US专利申请20050139144)。然而，很难使沉淀的晶体固定在纳米级范围中。纳米微粒结构通常趋向生长以形成微粒或微晶。解决这个问题的一种方法是立即干燥制备好的悬浮液，例如通过冻干(Sucker，H.，Hydrosole-eine Alternative für die parenterale Anwendung von-->schwerWirkstoffen，in：Müller，R.H.，Hildebrand，G.E.，(Hrsg.)，Pharmazeutische Technologie：Moderne Arzneiformen，2.Auflage，1998，WVG，Stuttgart)。更近期开发的涉及超临界流体或喷雾-冷冻干燥的颗粒尺寸减少方法已在关于生产固体药物纳米颗粒的文献中得到描述(Jiahui Hu，Keith P.Johnston，和Robert O.Williams III，NanoparticleEngineering Processes for Enhancing the Dissolution Rates ofPoorly Water Soluble Drugs，DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIALPHARMACY，第30卷，No.3，第233-245页，2004)。所有颗粒尺寸减少技术具有一个共同的缺点；通常药物需要是溶解的以被肠吸收。对于某些极难溶解的药物，颗粒尺寸的减少可能不足以改善溶解行为和增加生物利用率。改善难溶性活性物质的溶解行为的另一种方法是将所述物质掺入无定形系统如固态分散体中。术语“固态分散体”定义了包含至少2种组分的固态系统(与液体或气体系统相对)，其中一种组分大致平均分散在另外一种或多种组分各处。在化学和物理上始终均匀或同质或者由如热力学中定义的单相构成的固态分散体也可以称为固溶体(例如，WO97/044014)。固体基质可以是晶状或无定形的。药物可以分子分散或以无定形颗粒(簇(clusters))以及晶状颗粒(固态分散体)的形式存在。此类固态分散体的例子是US 5,281,420中描述的特丁非隆制剂和WO2005/053727中描述的生物活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含纳米级胶束的耐热型固体组合物，其中所述胶束包含溶解于辅助材料中的难溶性化学物质，并且其中所述胶束包埋在水溶性载体中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2006-10-20 06122648.61.包含纳米级胶束的耐热型固体组合物，其中所述胶束包含溶解
于辅助材料中的难溶性化学物质，并且其中所述胶束包埋在水溶性载
体中。
2.包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物，其中所述胶束包含
溶解于辅助材料中的难溶性活性物质，并且其中所述胶束包埋在水溶
性的药学上可接受的载体的基质中。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述胶束具有小于约1000
nm的有效平均颗粒尺寸。
4.根据权利要求3的组合物，其中所述胶束具有小于约500nm
的有效平均颗粒尺寸。
5.根据权利要求1-4的组合物，其中所述辅助材料包含至少10
％w/w的表面活性剂，以及任选地一种或多种助溶剂和/或一种或多
种辅助表面活性剂。
6.根据权利要求1-5的组合物，其中所述辅助材料选自聚氧乙
烯硬脂酸酯(例如)、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(例如
)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如)、维生素E TPGS、
非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如)、水溶
性长链有机磷酸酯(例如)、菊粉月桂基氨基甲酸酯(例
如Inutec)。
7.根据权利要求5或6的组合物，其中所述助溶剂选自亚烷基二
醇例如PEG、丙二醇；多元醇例如甘露醇、山梨糖醇和木糖醇；聚氧
乙烯；线性多元醇例如乙二醇、1，6-己二醇、新戊二醇和甲氧基聚乙
二醇；及其混合物。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述助溶剂是分子量等于或小
于800道尔顿的聚乙二醇(PEG)。
9.根据权利要求8的组合物，其中所述助溶剂选自PEG 200、PEG
400和PEG 800。
10.根据权利要求7的组合物，其中所述助溶剂是分子量为950
-20,000道尔顿的聚乙二醇(PEG)。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述助溶剂选自PEG 2000、
PEG 3350、PEG 4000和PEG 8000。
12.根据权利要求2-11的组合物，其中所述水溶性药学上可接
受的载体选自：
-烷基纤维素，例如甲基纤维素；
-羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤
维素和羟丁基纤维素；
-羟烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维
素；
-羧烷基纤维素，例如羧甲基纤维素；
-羧烷基纤维素的碱金属盐，例如羧甲基纤维素钠；
-羧烷基烷基纤维素，例如羧甲基乙基纤维素；
-羧烷基纤维素酯；
-淀粉；
-果胶，例如羧甲基支链淀粉钠；
-壳多糖衍生物，例如壳聚糖；
-多糖，例如藻酸、其碱金属和铵盐；
-角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔
胶和黄原胶；
-聚丙烯酸及其盐；
-聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物；
-聚乙烯醇；
-聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；
-聚环氧烷，例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷，以及环氧乙烷与环
氧丙烷的共聚物。
13.根据权利要求1-12的组合物，其中所述组合物的形式为粉
剂、粒剂、压制片剂、舌下含片、颊含片、填充胶囊或填充囊剂。
14.根据权利要求1-13的组合物，其中所述难溶性活性物质选
自大麻素激动剂、大麻素逆激动剂和大麻素拮抗剂。
15.根据权利要求14的组合物，其中所述难溶性活性物质是
(4S)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-N-甲基-4-苯基-N′-(1-哌啶基-磺酰
基)-1H-吡唑-1-甲脒。

【专利技术属性】
技术研发人员：JP莫斯科维泽，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]