葡糖激酶激活剂和包含其作为活性成分的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及显示优异的葡糖激酶活性的式（１）的新化合物和包含该式（１）的新化合物作为活性成分的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】葡糖激酶激活剂和包含其作为活性成分的药物组合物本专利技术涉及显示优异的葡糖激酶(葡糖激酶激活剂，GKAs)活性的新化合物和包 含其作为活性成分的药物组合物。糖尿病对人体健康产生有害影响，导致各种并发症。可以将糖尿病分类成1型糖 尿病，其中因胰腺细胞破坏而无法分泌胰岛素；和2型糖尿病，其中因其他疾病无法产生胰 岛素或身体对胰岛素无应答。2型糖尿病占患有糖尿病的患者总数的90%以上。伴随糖尿 病的典型并发症包括高脂血症、高血压、视网膜变性、肾衰竭等(Zimmer P.等人，Nature, 2001，414，782)。作为糖尿病治疗剂，使用磺酰脲类(有利于胰腺细胞中的胰岛素分泌)、 双胍类(抑制肝中葡萄糖产生)、α-糖苷酶抑制剂(抑制肠中葡萄糖摄取)等，其中近期 集中于过氧化物酶体增生物激活受体Y (PPARy)激动剂(噻唑啉二酮类，增加胰岛素敏感 度)。然而，根据相应作用机制，这些药剂显示一定的副作用，例如体重增加(Moller D. Ε.， Nature, 2001,414,821)。因此，已经对研发治疗糖尿病、但不会导致这种副作用的活性剂存 在需求。对正常健康人而言，血糖通过各种内分泌血糖稳定(glucostatic)系统精确控制 在安全而狭窄的生理范围内。如果这种血糖稳定系统不工作，则首先发生葡萄糖耐受不良， 逐步发展成2型糖尿病。这种控制机制的功能障碍是因如下原因所致(i)胰岛素从胰腺 细胞分泌减少；(ii)肝、脂肪组织细胞和骨骼肌细胞中胰岛素抗药性增加；和(iii)肝过量 产生血糖。根据过去40年中获得的许多研究信息，属于己糖激酶IV系列的葡糖激酶涉及直 接控制血中葡萄糖含量的第一个葡萄糖代谢步骤，由此它在维持体内葡萄糖动态平衡中起 重要作用。胰腺细胞中的葡糖激酶可以通过作为葡萄糖感受器起作用来确定葡萄糖刺激的 胰岛素释放(GSIR)的阈值。葡糖激酶通过将葡萄糖磷酸化成消耗ATP的葡萄糖-6-磷酸 并且将葡萄糖-6-磷酸保持在细胞中而降低血糖(Meglasson M. D.和Matschinsky F. M.， Diabetes Metab Rev，1986，2，163)。另一方面，肝细胞中的葡糖激酶具有受葡糖激酶调节蛋白短期调控的特征。葡糖 激酶调节蛋白与葡糖激酶形成1 1复合物并且作为“竞争性抑制剂”对葡萄糖起作用， 以将失活的葡糖激酶限制在核内并且防止其受到其他蛋白质类例如分解酶等的作用而使 其保持稳定。据报道果糖-6-磷酸进一步稳定葡糖激酶调节蛋白，而果糖-1-磷酸使葡 糖激酶从葡糖激酶调节蛋白中分离并且将其从核转移至细胞质，以保持其活化状态(Van Schaftingen Ε. ,Eur J Biochem，1989，179)。肝细胞中的葡糖激酶控制肝中的葡萄糖代谢。 即，葡萄糖摄取和产生在饱腹或空腹状态下得到有效控制(Agius L.等人，J Biol Chem, 1996，271，30479)。如上所述，葡糖激酶活化如下两个功能⑴直接控制肝中血糖；和(ii)在检测胰腺中葡萄糖浓度后有利于胰岛素在生理范围内分泌，且由此在维持葡萄糖动态平衡中起极 为重要的作用。在许多啮齿动物模型中的实验结果启示，葡糖激酶是维持葡萄糖动态平衡的关键 调节剂。胰腺β细胞中缺乏葡糖激酶基因功能的大鼠显示显著的血糖过多症状，肝细胞 中缺乏葡糖激酶基因功能的大鼠显示葡萄糖摄取抑制和血糖过多症状。另一方面，当葡糖 激酶基因在正常大鼠肝细胞中过度表达时，显示了葡萄糖耐受的改善效果(RossettiL.等 人，Am J Physiol，1997，273，E743)。葡糖激酶在糖尿病大鼠中的过度表达诱导在空腹状态 下的葡萄糖耐受改善和降血糖效果(Desai U. J.等人，Am J Diabetes，2001，50，2285)。迄今为止，在临床上报道了人类的约200种葡糖激酶基因突变体。MODY(青年发病 的成年型糖尿病)-2患者，即2型糖尿病亚型因功能缺失性突变而显示一些葡糖激酶活性 下降、因胰岛素分泌减少而显示高血糖症。相反，基于功能获得性突变，PNDM(持久型新生 儿糖尿病)和PHHI (持续型超高胰岛素血症婴儿期低血糖)患者显示因葡糖激酶活化导致 的严重低血糖症(Matsinsky F. M.等人，Frontiers inDaibetes，2004，16，4-7 章)。这种 与葡糖激酶相关的疾病的表型启示葡糖激酶在维持体内葡萄糖动态平衡中起重要作用，这 暗示了可以研发提高葡糖激酶活性的药物。根据近其月研究(Nakamura A.等人，Impact of small moleculeglucokinase activator on glucose metabolism and beta cell mass, Endocrinology,2008 年 11 月)，葡糖激酶激活剂有利于胰腺β细胞分裂以通过维持胰腺细胞群而改善葡萄糖代谢。 此外，据报道，可以通过仅在20周龄ZDF(Zucker糖尿病脂肪)大鼠模型中恢复肝细胞葡 糖激酶活性来校正葡萄糖代谢和高血糖症(Torres Τ. P.等人，Restoration of hepatic glucokinase expression corrects hepaticglucose flux and norma Iize plasma glucose in zucker diabeticfatty rats，2008 年 10 月，Endocrinology)，这启Tj^可以 肝细胞特异性葡糖激酶激活剂研发为未来可用于1型糖尿病和慢性2型糖尿病的治疗剂。报道了大量葡糖激酶激活剂的研究。作为近期公布的专禾I』，可举出 W02007/007910AU W02006/112549AU W02007/031739, W02007/037534, W02007/043638、 W02007/028135、US20070099930、W02007/041365、W02007/051847、W02007/053345、 W02007/007910,W02006/049304 等。本专利技术人深入研究了葡糖激酶激活剂，结果发现式(1)的吲哚化合物可有效用作 葡糖激酶激活剂，从而完成了基于吲哚结构的葡糖激酶激活剂的本专利技术。本专利技术的目的在于提供式(1)的吲哚化合物的葡糖激酶激活剂。本专利技术的另一个 目的在于提供用于预防或治疗因葡糖激酶活性下降而引起的疾病的组合物，其包含本专利技术 化合物作为活性成分。本专利技术提供了下式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体 (1)其中X 表示 0 或 NH，η表示0-3的数，Y 表示直接键，-(CH2) p0-、- (CH2) 或-(CH2) ,SO2-,ρ表示0-2的数，q表示1-3的数，Rl 表示氢、-(CR4R5) P_A_R6 或-(CR4R5) q-R6，ρ和q如上述所定义，R4和R5彼此独立地表示氢或C1-C5-烷基，A表示6 12元芳基或任选包含氧代的C3-C8-环烷基，或者表示3 10元杂环 基或杂芳基，它们各自具有1-3个选自0、S和N的杂原子，R6表示氢、羟基、卤素、硝基W1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（１）的吲哚化合物、其药学可接受的盐或异构体：　　［式１］　　＊＊＊　（１）　　其中　　Ｘ表示０或ＮＨ，　　ｎ表示０－３的数，　　Ｙ表示直接键，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｏ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＳＯ↓［２］－，　　ｐ表示０－２的数，　　ｑ表示１－３的数，　　Ｒ１表示氢、－（ＣＲ４Ｒ５）↓［ｐ］－Ａ－Ｒ６或－（ＣＲ４Ｒ５）↓［ｑ］－Ｒ６，　　ｐ和ｑ如上述所定义，　　Ｒ４和Ｒ５彼此独立地表示氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，　　Ａ表示６～１２元芳基或任选包含氧代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基，或者表示３～１０元杂环基或杂芳基，它们各自具有１－３个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子，　　Ｒ６表示氢、羟基、卤素、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧羰基或羧基，　　Ｒ２表示氢、硝基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或三氟甲基，表示５～１２元杂芳基或杂环基，它们各自具有１－３个选自Ｎ和Ｏ的杂原子，或者表示任选被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基磺酰基取代的６～１２元芳基、　　Ｒ３表示Ｒ７－Ｘ－Ｂ－Ｘ′－，　　Ｂ表示直接键，或者表示３～１０元杂环基或杂芳基，它们各自任选包含氧代、任选稠合以及具有１－４个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子，　　Ｘ和Ｘ′彼此独立地表示直接键或选自－ＣＯ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ４－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｏ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ４－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－和－Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］－，其中ｐ和ｑ如上述所定义，ｒ表示０－２的数，且Ｒ４表示氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，　　Ｒ７表示氢、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基，表示６～１２元芳基，或者表示４～８元杂芳基或杂环基，它们各自具有１－４个选自Ｎ和Ｏ的杂原子，　　其中烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基可以任选被取代且取代基是一个或多个选自羟基、卤素、腈、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氨基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基磺酰基、芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金淳河，李成培，尹胜玄，曹美景，金璟嬉，朴喜戍，金亨秦，
申请(专利权)人：株式会社LG生命科学，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]