Ｎ－甲基吗啡喃的Ｎ－脱甲基化制造技术

本发明专利技术提供用于Ｎ－甲基吗啡喃的Ｎ－脱甲基化的合成方法。特别是，本发明专利技术提供改善的合成方法用于制备Ｎ－脱甲基化的吗啡喃化合物，该Ｎ－脱甲基化的吗啡喃化合物可用作原料，例如，通常可得的Ｎ－甲基阿片类如东罂粟碱和蒂巴因，和东罂粟碱的Ｃ（３）－保护的羟基衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及N-甲基吗啡喃的N-脱甲基化。
技术介绍
有商业价值的"纳(nal)"吗啡喃化合物或中间体，如纳曲酮、纳洛酮、纳布啡 (nalbuphene)、纳美芬和丁丙诺啡通常从杂环氮原子上没有取代的去甲吗啡喃化合物制 备。这些去甲吗啡喃化合物可衍生自天然阿片(opiates)或衍生物，如蒂巴因(thebaine) 和东罂粟碱(oripavine)。然而，该方法需要去除N-甲基取代基，该方法可产生产物的复杂 混合物。因此，需要改善的合成方法以制备N-脱甲基化的吗啡喃化合物。
技术实现思路
本专利技术的多个方面提供改善的合成方法以制备N-脱甲基化的吗啡喃化合物，该 化合物可用作原料，例如，通常可得的N-甲基阿片类，如东罂粟碱和蒂巴因，和东罂粟碱的 C (3)-保护的羟基衍生物。本专利技术的一个方面包括根据以下反应从包括式1的化合物制备包括式2的化合物 的方法反应方案1 其中R1选自氢、烃基和取代的烃基；R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基、{_} OR8、烃基和取代的烃基R6为选自氧和氮的原子； R8选自烃基和取代的烃基； L为卤素；Y为选自氧、氮和硫的原子； Z选自烃基和取代的烃基；和 η为1或2。本专利技术另一方面提供包括式2的N-羧酸酯吗啡喃衍生物 其中 R3选自甲基、-C (0) OZ和羟基保护基，和Z选自烃基和取代的烃基。本专利技术的其它方面和叙述在以下更详细描述。专利技术详述已发现用于多种N-甲基吗啡喃化合物的N-脱甲基化的方法。特别是，该方法包 括用羧酸酯取代基或甲酰胺取代基替换N-甲基吗啡喃底物(substrate)的N-甲基取代基 以分别形成N-羧酸酯吗啡喃衍生物或N-甲酰胺吗啡喃衍生物。然后可将所得N-羧酸酯 或N-甲酰胺衍生物转化以得到其它吗啡喃衍生物，例如，阿片拮抗剂、纳曲酮或纳洛酮。I .N-脱甲基化反应出于解释目的，反应方案1描述了根据本专利技术一个方面的N-甲基吗啡喃底物⑴ 的N-脱甲基化和N-取代的吗啡喃衍生物(2)的形成反应方案1 、N-质子受体 和zoza6r 、ν(1) 其中5R1选自氢、烃基和取代的烃基；R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基、{_}OR8、烃基和取代的烃基；R6为选自氧和氮的原子；R8选自烃基和取代的烃基；L为卤素；Y为选自氧、氮和硫的原子；Z选自烃基和取代的烃基；和η为 1 或2。在一个优选实施方案中，反应方案1的取代基包括R1选自氢、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的芳基、酰基、烷氧基 羰基、缩醛、醚、硅烷基醚和烷基磺酰基；R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基、酰基、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的 烯基、取代的芳基和烷氧基羰基；R6选自氧和氮；L选自氯和溴；Y 为氧；Z选自烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的烷基 芳基、取代的芳烷基和取代的芳基；和η为 1 或2。在该实施方案的进一步描述中，R1选自氢、甲基、烷基、酰基、烷氧基羰基和烷基磺 酰基。在该实施方案的示例性说明中，Z选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁 基、苯基、苄基、甲氧基甲基、乙烯基和2-氯乙基。本专利技术的方法包括用脱甲基化试剂处理N-甲基吗啡喃底物(化合物1)以形成 N-取代的吗啡喃(化合物2)。通常，N-脱甲基化反应的底物(化合物1)可为任何N-甲 基吗啡喃化合物。在优选的实施方案中，化合物1可为蒂巴因，东罂粟碱，或这些化合物各 自的衍生物。当化合物1包括蒂巴因时，R1为甲基，R2、R3和R4各自为氧，且Y为氧。或者 当化合物1包括东罂粟碱时，R1为氢，R2、R3和R4各自为氢，且Y为氧。本领域技术人员将 理解连接至东罂粟碱或其它N-甲基吗啡喃底物的C(3)的氧可使用氧保护基保护。所述氧保护基可为烷氧基羰基、酰基、缩醛、醚、酯、硅烷基醚、烷基磺酰基、或芳基 磺酰基。示例性氧保护基包括烯丙基、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、苄基、甲磺酰基、对甲 苯磺酰基、对甲氧基苄基(PMB)、对甲氧基苯基(PMP)、甲氧基甲基(MOM)、β -甲氧基乙氧 基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲基硫基甲基(MTM)、2_甲氧基-2-丙 基(MOP)、2_三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)、苯甲酸酯基(benzoate) (Bz)、烯丙基碳酸 酯基(allyl carbonate)、2，2，2-三氯乙基碳酸酯基(2,2, 2-trichloroethylcarbonate) (Troc)、2_三甲基硅烷基乙基碳酸酯基(2-trimethylsilyl ethylcarbonate)、三甲基硅 烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、三苯基硅烷基(TPS)、叔丁基二 甲基硅烷基(TBDMS)和叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)。氧的多种保护基以及它的合成可 参见 T. W. Greene 和 P. G. M. ffuts, John Wiley & Sons，1999 年的"Protective Groups in OrganicSynthes i s，，。 在该方法中，化合物1与脱甲基化试剂接触。通常，该脱甲基化试剂可为卤代甲酸 烃基酯或N，N- 二烃基甲酰胺。也可使用卤代甲酸烃基酯的混合物或N，N- 二烃基卤代甲酰 胺和至少一种卤代甲酸烃基酯的混合物。 在一个实施方案中，该N-脱甲基化试剂可为具有式LC (0) OZ的卤代甲酸烃基酯， 其中L和Z如上所定义。在一个优选实施方案中使用卤代甲酸烃基酯脱甲基化试剂，L可为 氯或溴，且Z可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、甲氧基甲基、 乙烯基或2-氯乙基。在一个示例性实施方案中，该卤代甲酸烃基酯可为氯甲酸C1-8烷基 酯(例如，C1至C8烷基)、氯甲酸苯基酯、氯甲酸苄基酯、或其组合。在另一实施方案中，所述脱甲基化试剂可为具有式C(O)NZ2W N，N-二烃基甲酰 胺，Z如上定义。在一个示例性实施方案中，该N，N-二烃基甲酰胺可为N，N-二甲基甲酰 胺、N，N- 二乙基甲酰胺、N, N- 二丙基甲酰胺、N, N- 二丁基甲酰胺、N, N- 二异丁基甲酰胺，寸。为最小化副产物的形成，该脱甲基化试剂优选相对N-甲基吗啡喃底物保持在较 低浓度。在一批反应中，例如，这可通过向包含N-甲基吗啡喃底物的反应混合物中递增添 加N-脱甲基化试剂而实现。无论反应是否以分批、连续或半连续方式进行，通常优选对于 每当量的N-甲基吗啡喃底物，该反应混合物包含少于约1当量至约3当量的脱甲基化试 剂。为促进N-甲基吗啡喃底物的N-脱甲基化，该反应通常在质子受体的存在下进行。 通常，该质子受体具有的PKa为约7至约13，优选约8至约10。可使用的代表性质子受体 包括，但不限于，硼酸盐(例如，Na3BO3)，二元和三元磷酸盐(如，例如，Na2HPO4和Na3PO4)，碳 酸氢盐(如，例如，NaHCO3, KHCO3,其混合物，等)，氢氧化物盐(如，例如，NaOH, Κ0Η,其混合 物，等)，碳酸盐(如，例如，Na2CO3, K2CO3,其混合物，等)，有机碱(如，例如，吡啶，三乙胺，二 异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，N, N-二甲基氨基吡啶，和其本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据以下反应从包括式１的化合物制备包括式２的化合物的方法：反应方案１＊＊＊其中：Ｒ↑［１］选自氢、烃基和取代的烃基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自氢、卤素、羟基、｛－｝ＯＲ↑［８］、烃基和取代的烃基；Ｒ↑［６］为选自氧和氮的原子；Ｒ↑［８］选自烃基和取代的烃基；Ｌ为卤素；Ｙ为选自氧、氮和硫的原子；Ｚ选自烃基和取代的烃基；且ｎ为１或２。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得X王，江涛，加里L坎特雷尔，戴维W伯布里克，
申请(专利权)人：马林克罗特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]