制备呋喃核糖基嘧啶核苷制造技术

本发明专利技术的方法提供了一种改进的制备式（Ⅳ）的４－氨基－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－氟－４－羟基－５－羟基甲基－３－甲基－四氢－呋喃－２－基）－１Ｈ－嘧啶－２－酮的方法，所述化合物是丙肝病毒（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂ聚合酶的有力抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备呋喃核糖基嘧啶核苷该申请于加07年10月5日作为PCT国际专利申请提交，除美国外，申请 人为名为法莫赛特股份有限公司(PHARMASSET，INC.)的美国公司和名为豪夫 迈'罗氏有限公司(F. HOFFMANNLA-ROCHEAG)的瑞士国际公司，仅对于美 国的申请人为Steven D. Axt(美国公民)；Keshab Sarma(美国公民)；Justin Vitale(美国公民)；Jiang Zhu(加拿大公民)；Bruce Ross(美国公民)；Suguna Rachakonda(印度公民)；Qingwu Jin(中国公民)；和Byoung-Kwon Chun(韩国公 民)，同时，本申请要求2006年10月10日提交的美国临时专利申请序列号 60/850,962的优先权。本专利技术涉及制备下式所示的4-氨基-l-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲 基-3-甲基-四氢呋喃-2-基)-lH-嘧啶-2-酮的改进方法<formula>formula see original document page 6</formula>该化合物为丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有力抑制剂。PCT公开WO 2006/012440披露了下述方法。该方法要求分离异头物14和16。<formula>formula see original document page 6</formula>一种改进的并可大规模进行的制备下式所示的4-氨基-1-((2R,3R，4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3 -甲基-四氢-呋喃-2-基)-111-嘧啶-2-酮的方法，<formula>formula see original document page 7</formula>该方法避免了本领域已知的缺点。 本专利技术的方法包括a)将式II的(芳基)链烷酸(2R,3R,4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯转变成式III的(芳基條垸斷2R,3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基 甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯；R(O》C0'\^*幽側其中R是芳基或烷基，其中R是芳基或烷基；b)将式III的(芳基)链垸酸(211,311,411)-2-(芳基)垸酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯转化为式i的(芳萄链烷酸(m,3R,収,m"-(芳基)烷酰氧基-5—(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-l-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯柳-》Ccf 'F (i》其中R是芳基或烷基，Bz是苯甲酰；和c)水解式I的(芳基)链垸酸(2R,3R,4R,5R)-3-(芳基)垸酰氧基-5-(4-苯甲酰氨 基-2-氧-2H-嘧啶-l-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯，以得到式IV的4-氨基-l-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-lH-嘧 啶-2-酮。术语(芳基)链垸酸在文中是指RC02H基团，其中R是本文所定义的烷基或 芳基。相应地，术语(芳基)链烷酸酯指RC02R'基团，其中R是烷基或芳基。 最典型地，R'代表核糖环的3'和/或5'位。术语"(芳基)烷酰基"和"(芳基)烷酰氧 基"分别指RCO-和RCOO-基团，其中R如上文所述。术语"(芳基)烷酰氧基甲 基"基团表示基团RCOOCH2-，其中R如上文所述。术语"烷基"在文中表示未分支或分支的含有l-10个碳原子的饱和、单价烃基。术语"芳基"在文中是指苯基。 在本专利技术的优选实施方式中，R表示苯基。通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOM v.4.0，这是一种生成 ITJPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机系统。如果给出的结构和该结构 的命名之间有差异，以给出的结构为准。此外，如果某结构或某结构一部分的 立体化学未用(例如)黑体或虚线表示，则该结构或该结构一部分应被理解为包括其所有立体异构体。步骤a)的转变包括在还原剂存在下进行还原以及随后在氯化剂存在下进行 氯化。合适的还原剂是双-(2-甲氧基乙氧基)(2,2,2-三氟-乙氧基)氢化铝钠，它通常 以商品名RedA跑作为甲苯溶液购得。还原通常在有机溶剂如卤代烃像二氯甲垸中进行，反应温度低于0°C，优 选低于-5。C。完成还原之后使反应混合物进行氯化反应。氯化剂选自磺酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯。优选在存在催化量的溴化四丁基铵条件下使用磺酰氯。氯化可在0-4(TC之间的反应温度下方便地进行。可采用本领域技术人员己知的技术从反应混合物中分离式III的(芳基)链烷酸(2R,3R,4R)-2-(芳基)垸酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯。步骤b)的转化包括在存在路易斯酸条件下使式III的(芳基)链烷酸 (2R,3R，4R)-2-(芳基)垸酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯与O-三 甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶反应。可在回流条件下在存在硫酸铵时使N-苯甲酰胞嘧啶与六甲基二硅氮垸在 氯苯中反应来原位制备0-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶。本领域已知的常规路易斯酸适合步骤b)的转化。用氯化锡获得了较好结果。反应通常在升高温度如约7(TC进行，直到偶联完成。可采用本领域技术人员已知的技术，将如此获得的式I的(芳基)链烷酸 (211,311,4仗,511)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-211-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯与反应混合物分离。。步骤c)的水解在存在碱下进行。合适的碱是有机碱如碱金属醇盐。以甲醇作为溶剂时优选使用甲醇钠。 反应优选在升高的温度如约5(TC进行直到水解完成。 可按照本领域技术人员已知的方法，分离式IV的4-氨基 -1-((211，311,411,511)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基四氢-呋喃-2-基)-111-嘧啶-2-酮。在本专利技术进一步的实施方式中，提供制备起始产物式II的(芳基)链烷酸 (2R,3R,4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯的方法<formula>formula see original document page 9</formula>(H)其中R是苯基。该方法包括以下步骤al)将式V的(E)-3-((S)-2,2-二甲基-二氧戊环-4-基)-2-甲基-丙烯酸乙基 酯转变成式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-二氧戊环-4-基)-2,3-二羟基-2-甲基丙酸乙基酯<formula>formula see original document page 10</formula>bl)将式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-二氧戊环-4-基)-2,3-二羟基-2-甲基-丙酸乙基酯转化为式VII的亚硫酸酯<formula>formula see original documen本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅳ）的４－氨基－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－氟－４－羟基－５－羟基甲基－３－甲基－四氢－呋喃－２－基）－１Ｈ－嘧啶－２－酮的方法，　＊＊＊　（Ⅳ）　该方法包括：　ａ）将式Ⅱ的（芳基）链烷酸（２Ｒ，３ Ｒ，４Ｒ）－２－（芳基）烷酰氧基甲基－４－氟－４－甲基－５－氧－四氢－呋喃－３－基酯转变成式Ⅲ的（芳基）链烷酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（芳基）烷酰氧基甲基－５－氯－４－氟－４－甲基－四氢－呋喃－３－基酯；　＊＊＊　（Ⅱ）　其 中Ｒ是芳基或烷基，　＊＊＊　（Ⅲ）　其中Ｒ是芳基或烷基；　ｂ）将式Ⅲ的（芳基）链烷酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（芳基）烷酰氧基甲基－５－氯－４－氟－４－甲基－四氢－呋喃－３－基酯转化为式Ⅰ的（芳基）链烷酸（２Ｒ，３Ｒ，４ Ｒ，５Ｒ）－３－（芳基）烷酰氧基－５－（４－苯甲酰氨基－２－氧－２Ｈ－嘧啶－１－基）－４－氟－４－甲基－四氢－呋喃－２－基甲基酯；　＊＊＊　（Ⅰ）　其中Ｒ是芳基或烷基，Ｂｚ是苯甲酰，和　ｃ）水解式Ⅰ的（芳基）链烷酸（２Ｒ ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－（芳基）烷酰氧基－５－（４－苯甲酰氨基－２－氧－２Ｈ－嘧啶－１－基）－４－氟－４－甲基－四氢－呋喃－２－基甲基酯以得到式Ⅳ的４－氨基－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－氟－４－羟基－５－羟基甲基－３－甲基－四氢－呋喃－２－基）－１Ｈ－嘧啶－２－酮。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SD阿克斯特，K萨尔曼，J瓦伊塔尔，J朱，B罗斯，S拉卡康达，金庆武，牛炳权，
申请(专利权)人：法莫赛特股份有限公司，豪夫迈罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]