本发明专利技术涉及具有式（Ｉ）的化合物，其中Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、和Ｒ５－７如说明书中所定义，或其医药上可接受的盐。这些化合物具有ＡＴ１受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶抑制活性。本发明专利技术还涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；和用于制备所述化合物的方法和中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有血管紧张素II 1型(AT1)受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶 抑制活性的新颖化合物。本专利技术还涉及包含所述化合物的医药组合物，制备所述化合物的 方法和中间体，和使用所述化合物治疗诸如高血压等疾病的方法。
技术介绍
抗高血压疗法的目标是降低血压并预防诸如心肌梗塞、中风和肾脏疾病等高血压 相关性并发症。对于具有非并发性高血压(也就是，没有风险因素、目标器官损害或心血管 疾病)的患者来说，希望降低血压将防止心血管和肾脏并存病(在同一患者中与原发性病 状同时存在的病状)的形成。对于那些存在风险因素或并存病的患者来说，治疗目标是减 缓并存病发展和降低死亡率。对于不能通过改变饮食和/或生活方式来充分控制血压的患者，医师通常会建议 医药疗法。常用类别的治疗剂起到利尿、肾上腺素能抑制或血管舒张的作用。经常根据存 在的并存病来采取若干药物的组合。用于治疗高血压的常见药物类别有5种利尿剂，其包括诸如氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)等噻嗪和噻嗪类利尿剂、诸如呋塞米(furosemide)等袢利尿 剂和诸如氨苯蝶啶(triamterene)等保钾利尿剂；β工肾上腺素能受体阻断剂，例如琥珀 酸美托洛尔(metoprolol succinate)和卡维地洛(carvedilol)；钙通道阻断剂，例如 氨氯地平(amlodipine)；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，例如卡托普利(captopril), 贝那普利(benaz印ril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、赖诺普利 (Iisinopril)、喹那普利(quinapril)和雷米普利(ramipril)；和AT1受体拮抗剂，也称 为血管紧张素II 1型受体阻断剂(ARB)，例如坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil), 依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(Iosartan)、奥美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)、替米沙坦(telmisartan)和替米沙坦(valsartan)。还可以投与 这些药物的组合，例如，钙通道阻断剂(氨氯地平)与ACE抑制剂(贝那普利)的组合或者 利尿剂(氢氯噻嗪)与ACE抑制剂(依那普利)的组合。所有这些药物在恰当地使用时可 有效地治疗高血压。然而，应进一步提高靶向高血压的新颖药物的效能和耐受性。尽管许多 治疗选择具有有效性，但最新国家健康和营养检查调查(National Health And Nutrition Examination Survey) (NHANES)证实所有经治疗高血压患者中只有约50%可实现充分的血 压控制。此外，由于对有效治疗的耐受性问题，患者顺应性较差，此进一步降低治疗成功率。另外，主要抗高血压药剂类别中的每一种均具有一些缺点。利尿剂可能不利地影 响脂质和葡萄糖新陈代谢且与其它副作用相关，所述副作用包括直立性低血压、低钾血症 和高尿酸血症。β阻断剂可造成疲劳、失眠和阳痿；且一些β阻断剂还可导致心输出量 减少和心动过缓，这在一些患者群中可能是不希望的。钙通道阻断剂使用最为广泛，但因 这些药物相对于其它药物类别减少致命性或非致命性心脏事件的有效性如何而具有争论。 ACE抑制剂可能造成咳嗽和较为罕见的副作用，包括疹、血管性水肿、高钾血症和功能性肾衰竭。AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂同等有效，但无咳嗽高发病率。肾胰岛素残基溶酶(中性肽链内切酶，EC 3. 4. 24. 11) (NEP)是发现于许多组织中 的结合内皮膜的Zn2+金属肽酶，所述组织包括脑、肾脏、肺、胃肠道、心脏和外周血管。NEP 负责许多血管活性肽(例如循环缓激肽和血管紧张素肽)以及利钠肽的分解和失活，利 钠肽具有包括血管舒张和利尿在内的若干作用。因此，NEP在血压内环境稳定中起重要作 用。NEP抑制剂已经研究作为潜在治疗剂，且包括硫甲基氧代苯丙甘氨酸(thiorphan)、坎 沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)。另外，还设计出了可抑制NEP和ACE 两者的化合物且其包括奥马曲拉(omapatrilat)、杰帕曲拉(gempatrilat)和山帕曲拉 (sampatrilat)。称作血管肽酶抑制剂的此类化合物阐述于罗保(Robl)等人(1999)关于 治疗专利的专家意见(Exp. Opin. Ther. Patents)9 (12) :1665_1677 中。当将AT1受体拮抗作用和NEP抑制作用组合在一起时，可有机会增加抗高血压效 能，如通过阐述于下述中的AT1受体拮抗剂/NEP抑制剂组合所证实颁予达罗(Darrow)等 人(先灵公司(Schering Corporation))的WO 9213564 ；颁予坎桑德(Ksander)等人的 美国专利US20030144215 ；朴(Pu)等人，在加拿大心血管研讨会上提交的摘要(Abstract presented at the Canadian Cardiovascular Congress) (2004 年 8 月)；禾口 贾第纳 (Gardiner)等人(2006) JPET 319 :340_348 ；和颁予格拉斯普尔(Glasspool)等人的 W02007/045663(诺华(Novartis AG))。最近，颁予风(Feng)等人的WO 2007/056546 (诺华(Novartis AG))阐述了 AT1 受 体拮抗剂和NEP抑制剂的复合物，其中AT1受体拮抗剂化合物是以非共价方式与NEP抑制 剂化合物结合，或者其中所述拮抗剂化合物通过阳离子与所述抑制剂化合物连接。尽管所属
中的发展，但仍需要可达成目前只有通过组合疗法才可达成的 血压控制水平的多重作用机制的高效单一疗法。因此，尽管各种高血压药剂为人们所知且 可以各种组合投与，但仍极为期望提供在同一分子中具有AT1受体拮抗剂活性和NEP抑制 活性的化合物。预计，拥有这两种活性的化合物尤其可用作治疗剂，这是因为所述化合物可 通过两种独立的作用模式来呈现抗高血压活性同时具有单分子药物动力学。另外，预计，所述双重作用的化合物还可用于治疗各种可通过拮抗AT1受体和/或 抑制NEP酶来治疗的其它疾病。
技术实现思路
本专利技术提供已发现拥有AT1受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶(NEP)酶抑制活 性的新颖化合物。因此，预计，本专利技术化合物可有利地用作治疗诸如高血压和心力衰竭等病 状的治疗剂。本专利技术的一个方面涉及一种下式I化合物 其中r 为 0、1 或 2;Ar是选自下述的芳基 和R1 选 自-COORla, -NHSO2Rlb, -SO2NHRld, -SO2OH, -C(O)NH-SO2Rlc, -P(O) (OH)2, -CN、-OCH (Rle) -C00H、四唑-5-基、 Rla是H、-Cp6烷基、-C1^亚烷基芳基、-CV3亚烷基杂芳基、_C3_7环烷基、-CHd4烧 基)OC (0) Rlaa、-c。_6亚烷基吗啉、 Rlaa 是-O-CV6 烷基、-0_C3-7 环烷基、-NRlabRlae、或-CH (NH2) CH2COOCH3 ；Rl本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： ｒ为０、１或２； Ａｒ是选自以下的芳基： ＊＊＊ Ｒ↑［１］选自－ＣＯＯＲ↑［１ａ］、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１ｂ］、－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［１ｄ］、－ＳＯ↓［２］ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１ｃ］、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）↓［２］、－ＣＮ、－ＯＣＨ（Ｒ↑［１ｅ］）－ＣＯＯＨ、四唑－５－基、 ＊＊＊和＊＊＊； Ｒ↑［１ａ］是Ｈ、－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［１－３］亚烷基芳基、－Ｃ↓［１－３］亚烷基杂芳基、－Ｃ↓７］环烷基、－Ｃ↓［２－３］亚炔基－Ｃ↓［３－７］环烷基、－Ｃ↓［０－５］亚烷基－ＮＲ↑［３ａ］－Ｃ↓［０－５］亚烷基－Ｒ↑［３ｂ］、－Ｃ↓［０－５］亚烷基－Ｏ－Ｃ↓［０－５］亚烷基－Ｒ↑［３ｂ］、－Ｃ↓［１－５］亚烷基－Ｓ－Ｃ↓［１－５］亚烷基－Ｒ↑［３ｂ］、和－Ｃ↓［０－３］亚烷基芳基；Ｒ↑［３ａ］为Ｈ、－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［３－７］环烷基、或－Ｃ↓［０－３］亚烷基芳基；且Ｒ↑［３ｂ］为Ｈ、－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［３－７］环烷基、－Ｃ↓［２－４］烯基、－Ｃ↓［２－４］炔基、或芳基； Ｘ是－Ｃ↓［１－１２］亚烷基－，其中所述亚烷基中的至少一个－ＣＨ↓［２］－部分经－ＮＲ↑［４ａ］－Ｃ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［４ａ］－部分代替，其中Ｒ↑［４ａ］是Ｈ、－ＯＨ、或－Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［５］选自－Ｃ↓［０－３］亚烷基－ＳＲ↑［５ａ］、－Ｃ↓［０－３］亚烷基－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５ｂ］Ｒ↑［５ｃ］、－Ｃ↓［０－３］亚烷基－ＮＲ↑［５ｂ］－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５ｄ］、－ＮＨ－Ｃ↓［０－１］亚烷基－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［５ｅ］）↓［２］、－Ｃ↓［０－３］亚烷基－Ｐ（Ｏ）ＯＲ↑［５ｅ］Ｒ↑［５ｆ］、－Ｃ↓［０－２］亚烷基－ＣＨＲ↑［５ｇ］－ＣＯＯＨ、－Ｃ↓［０－３］亚烷基－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５ｈ］－ＣＨＲ↑［５ｉ］－ＣＯＯＨ、和－Ｃ↓［０－３］亚烷基－Ｓ－ＳＲ↑［５ｊ］；Ｒ↑［５ａ］为Ｈ或－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［５ａａＲ↑［５ａａ为－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［０－６］亚烷基－Ｃ↓［３－７］环烷基、－Ｃ↓［０－６］亚烷基芳基、－Ｃ↓［０－６］亚烷基杂芳基、－Ｃ↓［０－６］亚烷基吗啉、－Ｃ↓［０－６］亚烷基哌嗪－ＣＨ↓［３］、－ＣＨ［Ｎ（Ｒ↑［５ａｂ］）↓［２］］－ａａ（其中ａａ为氨基酸侧链）、－２－吡咯烷、－Ｃ↓［０－６］亚烷基－ＯＲ↑［５ａｂ］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：崔锡基，保罗R法特里，罗伯特默里麦金内尔，布鲁克奥尔森，
申请(专利权)人：施万制药，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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