本发明专利技术涉及治疗纤维化的方法和组合物。本发明专利技术一方面提供了能够增加干细胞和／或祖细胞在纤维化部位可利用的和／或植入的数目的试剂在制备与抗纤维化试剂联用来治疗纤维化的药物中的用途。在给予个体能够增加干细胞和／或祖细胞在纤维化部位可利用的和／或植入的数目的试剂之前、同时或之后给予所述个体抗纤维化试剂。所述纤维化可以是特发性肺纤维化。抗纤维化试剂可以是ＲｈｏＡ、ＲｈｏＡＧＴＰａｓｅｓ、ＴＧＦ－β１或ＣＴＧＦ或ＲｈｏＡ信号通路的其他任何成员的调节剂，或者能调节细胞因子信号传导抑制子１（ＳＯＣＳ １）、细胞因子信号传导抑制子３（ＳＯＣＳ ３）或ＴＬＲ９的作用，或者可以是他汀类化合物或其衍生物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纤维化的治疗本专利技术涉及治疗纤维化的方法和组合物。纤维化是一种病变，其特征在于在修复或反应过程中，过量的纤维结締组织、过量的细胞外介基质(ECM)、过多的瘢痕或过量的胶原 沉积物在器官或组织中形成或发展。与纤维化相关的疾病包括特发 性肺纤维化；皮肤纤维化，例如硬皮病或外伤和手术后产生的皮肤瘢 痕；眼纤维化，例如眼硬化症、结膜和角膜上的瘢痕以及结膜上生出 的翼状胬肉；胰腺和肺的嚢性纤维化；心内膜心肌纤维化；特发性心 肌病；肝硬化；纵隔纤维化；进行性大块纤维化；增生性纤维化；肺 瘤纤维化。肺结核可以导致肺部的纤维化。特发性肺纤维化描述了瘢痕发生在肺间质(或者实质)组织的 一组 疾病，该组织支撑着气嚢或气泡。在特发性肺纤维化发展过程中，这 些气嚢被纤维组织替代，导致组织发生重构。这破坏了肺泡-毛细血管 界面，导致了肺组织功能的丧失，降低了肺将氧转运到血液的能力。 这种残酷的疾病会导致肺脏发生进行性的结构重组，从临床上来说， 这种疾病以呼吸短促、慢性咳嗽、运动锻炼耐力逐渐减少和全身疲劳 为特征。这种疾病可以发展数年，或者快速发展，导致患者体虚、呼 吸衰竭和最终死亡。肺内纤维化可以发生在诸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气 肺的慢性呼吸道炎症疾病的支气管壁内，以及长期吸烟者的呼吸道内。 此外，无论在肺实质(间质)还是支气管壁内，纤维化的存在和持续都 会导致原位结构重塑，从而使肺脏失去其精确的解剖学功能和呼吸能 力。特发性肺纤维化与许多不同的病因相关，包括自身免疫紊乱，遗 传易感性，长期接触职业的、环境的、和/或吸入的污染物例如灰尘、 病毒、胃食管反流物(gastro-oesopageal reflux)等。全世界约有5百万 以上的人患有特发性肺纤维化，其中今年大约新增了 50， 000病例，据预测还会增加-2005年报道了有40， OOO人死于该疾病。该疾病的预 后差-从确诊开始平均预期寿命为2.9年。然而，临床结果取决于年龄、 生活方式、最初表现方式和组织学分期。发病的平均年龄为40至60 岁，然而有一些报道的病例发生在3岁的儿童。特发性肺纤维化的标志是呼吸道上皮细胞(AEC)完整性的显著破 坏。这反映了异常的创伤修复，其可能是由于不适当的上皮-间充质信 号传导(epithelial-mesenchymal signalling)和异常的肺干细月包分4b所造 成的。 一个或连续的多个微损伤引起了 AEC完整性的显著破坏且在原 位有多种增生/化生表型。邻近位置是截然不同的成纤维细胞和成肌纤 维细胞增生和分泌活跃的成纤维细胞病灶，伴有异常的胶原合成 和过量的细胞外基质沉积。无论是常居的还是新募集到肺中的肺干细 胞，都有分化成上皮细胞和间充质细胞系的潜力。目前仍不清楚为何内源性祖细胞无法使肺泡上皮组织在特发性肺 纤维化中再生，并且也不清楚这是否是由于不适当的终末细胞分化或 凋亡所致。关于前者，可能性包括以下几种(i)为了恢复上皮细胞-成 纤维细胞之间的平衡，发生了异常的上皮-间充质的转分化；(ii)成纤 维细胞和成肌纤维细胞是从固有的组织特异性前体库发育而来；(iii) 成纤维细胞表型来源于祖细胞。所有的这些都是可能存在的机制，并 且可能共同存在；这些机制的存在受局部环境的特定发病阶段调节。到目前为止，仍没有能够终止或逆转肺内促纤维化进程的可以利 用的有效治疗方法。传统的治疗方法利用单 一 的或联用的免疫抑制剂 和/或抗炎试剂，例如糖皮质激素、咪唑碌i/票呤、环孢素、环磷酰胺、 氨曱喋呤、羟化氯喹，忽略了各种有限的临床反应；但没有一种药物 看起来能够对停止和/或延緩纤维化的进展、促进肺脏的修复以及使肺 脏恢复正常的功能和/或接近正常的功能起到作用。因此，这类患者的 病情总是随着不可逆转的呼吸衰竭而恶化(Walter等人(2006)尸rac T7wracSoc 3, 330-338)。虽然已经使用捐献的健康的肺移植物来替代纤 维化的肺，但是对这种移植物的临床需求远远超出了可利用的供给。因此，目前需要新的且有效的治疗纤维化的方法，特别是治疗特 发性肺纤维化的方法。本专利技术一方面提供了能够增加干细胞和/或祖细胞在纤维化部位 可利用的和/或植入的数目的试剂在制备药物中的用途，所述药物与抗 纤维化试剂联用来治疗纤维化。本专利技术另 一 方面提供了治疗纤维化的方法，该方法包括给予需要 给药的个体与抗纤维化试剂联用的试剂，所述试剂能够增加干细胞和/ 或祖细胞在纤维化部位可利用的和/或植入的数目。能够增加干细胞和/或祖细胞在纤维化部位可利用的和/或植入的 数目的试剂，，可以是能用于这种目的任何分子或细胞。在本专利技术的一 个实施方案中，该试剂是治疗有效量的干细胞和/或祖细胞。因此，本 专利技术可以包括提供给个体一定量的干细胞和/或祖细胞。然而，本专利技术 也包括能够增加干细胞和/或祖细胞在纤维化部位可利用的和/或植入 的数目的试剂增加了内源性干细胞和/或祖细胞的数目的情形。本专利技术所用的增加干细胞和/或祖细胞的数目，包括所述试剂 增加了募集到纤维化部位的干或祖细胞实际的数目的情形。然而，本专利技术也包括了下述情形所述试剂不增加干细胞和/或祖细胞的数目，但使已存在的干细胞和/或祖细胞能够更好地植入纤维化部位，从而在 治疗学上有助于对纤维化的治疗。例如，所述试剂促进了干细胞或祖 细胞产生功能性的细胞和/或组织，从而恢复正常或接近正常的有益于 健康的活性或功能。因此，本专利技术所用的植入，包括所述试剂增 加了植入纤维化部位的干细胞或祖细胞数目的情形。本专利技术所用的纤维化部位是指待治疗的个体体内的纤维化部 位。因此，体内的实际位置将取决于患者所患有的特定的纤维化病症。 例如，如果待治疗的个体患有特发性肺纤维化，那么纤维化部位点是 在肺实质。在诸如慢性炎症性呼吸道疾病的其他情况，纤维化部位点 可以在支气管气道/空隙。本专利技术所用的与...联用，包括在给予个体能够增加干细胞和/ 或祖细胞在纤维化部位可利用的和/或植入的数目的试剂之前、同时或 之后给予所述个体抗纤维化试剂。同样，如果药物或方法包括治疗有 效量的干细胞和/或祖细胞，所用的与...联用可以包括所述干细胞 和/或祖细胞在给予个体前，用所述抗纤维化试剂预孵育。在本专利技术的实施方案中，能够增加干细胞和/或祖细胞在纤维化部 位可利用的和/或植入的数目的试剂与抗纤维化试剂同时给患者使用。 优选地，在这种实施方案中，药物包含能够增加干细胞和/或祖细胞在 纤维化部位可利用的和/或植入的数目的试剂和抗纤维化试剂的组合。在本专利技术可选的实施方案中，将能够增加干细胞和/或祖细胞在纤 维化部位可利用的和/或植入的数目的试剂给予之前已使用过抗纤维 化试剂的个体。这两种治疗成分的给药间隔时间取决于使用的抗纤维 化试剂的性质，这一点是本领域技术人员所能理解的。例如，如果抗 纤维化试剂在个体体内只能短时间内有效，所述能够增加干细胞和/ 或祖细胞在纤维化部位可利用的和/或植入的数目的试剂需要稍后就 给予患者，且趁抗纤维化试剂仍有效力时给予。本专利技术所用的抗纤维化试剂包括能减少个体体内纤维化的试剂。下面将进一步举例说明抗纤维化试剂，其包括RhoA、 RhoA GTPases、 TGF-j81和CTGF信号分子或者RhoA信号通i 各本文档来自技高网...
【技术保护点】
能够增加干细胞和／或祖细胞在纤维化部位可利用的和／或植入的数目的试剂在制备药物中的用途，所述药物与抗纤维化试剂联用来治疗纤维化。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2006-10-3 0619500.21.能够增加干细胞和/或祖细胞在纤维化部位可利用的和/或植入的数目的试剂在制备药物中的用途，所述药物与抗纤维化试剂联用来治疗纤维化。2. 治疗纤维化的方法，其包括给予需要给药的个体与抗纤维化试 剂联用的试剂，所述试剂能够增加干细胞和/或祖细胞在纤维化部位可 利用的和/或植入的数目。3. 如前述权利要求中的任一项所述的用途或方法，其中所述能够 增加干细胞和/或祖细胞在纤维化部位可利用的和/或植入的数目的试剂是治疗有效量的干细胞和/或祖细胞。4. 如权利要求3所述的用途或方法，其中所述治疗性的干细胞和 /或祖细胞分化成肺泡上皮细胞。5. 如权利要求1或2所述的用途或方法，其中所述能够增加干细 胞和/或祖细胞在纤维化部位可利用的和/或植入的数目的试剂增加了 内源性干细胞和/或祖细胞的数量。6. 如权利要求l或2所述的用途或方法，其中在给予个体能够增 加干细胞和/或祖细胞在纤维化部位可利用的和/或植入的数目的试剂 之前、同时或之后给予所述个体抗纤维化试剂。7. 如前述权利要求中的任一项所述的用途或方法，其中所述纤维 化是特发性肺纤维化、眼部纤维化或皮肤纤维化。8. 如权利要求7所述的用途或方法，其中所述纤维化是特发性肺 纤维化。9. 如前述权利要求中的任一项所述的用途或方法，其中所述抗纤维化试剂是RhoA、 RhoA GTPases、 TGF-/51或C...
【专利技术属性】
技术研发人员：莫尼卡斯威尔斯通斯比特瑞，基拉路易斯沃茨，
申请(专利权)人：基尔大学，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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