氮杂双环烷醇衍生物的制造方法技术

本发明专利技术提供收率高且工业上廉价地制造氮杂双环烷醇衍生物、尤其是作为农药医药中间体有用的顺式－３－取代－３－氮杂双环［３．２．１］辛烷－８－醇衍生物的方法。通过将具有被羟基取代的次甲基作为手性碳的氮杂双环Ｃ↓［６－１０］烷醇衍生物的非对映异构体、例如反式－３－取代－３－氮杂双环［３．２．１］－８－醇衍生物在过渡金属配位化合物存在下，使被羟基取代的次甲基异构化，使热力学稳定的任意非对映异构体、例如顺式－３－取代－３－氮杂双环［３．２．１］－８－醇衍生物过量，从而制造氮杂双环Ｃ↓［６－１０］烷醇衍生物中热力学稳定的任意非对映异构体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及氮杂双环烷醇衍生物的新型制造方法。尤其是涉及作为农药医药的有用中间体的顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.11辛烷—8-醇衍生物的新型制造方法。此外，在本说明书中，顺式-3-取代-3—氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇的立体构型表示式(1)所示的立体构型，反式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1I辛烷-8 -醇的立体构型表示式(2 )所示的立体构型。
技术介绍
作为顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1]辛烷-8 -醇衍生物的制造方法，已知例如用金属钠还原3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1辛烷-8-酮后，在二苯曱酮存在下加热230小时的方法。(参照非专利文献l)此外，还已知将3 -甲基-3 -氮杂双环[3.2.1]辛烷-8 -酮进行通常的还原而得到反式体后，转化为三氟曱磺酸酯，然后用酸使之翻转的方法。(参照非专利文献2)另 一方面，已知催化剂使用钌配位化合物的光学活性醇的消旋化反应。(参照非专利文献3、 4)非专利文献1: J. Org. Chem.， 1963, 28, 2407非专利文献2: J. Med. Chem., 2003, 46,1456非专利文献3: J. Organomet Chem., 2002， 652， 105非专利文献4: Tetrahedron Lett., 2003， 44， 752
技术实现思路
但是，非专利文献l中记载的方法存在反应时间长、而且目标顺式体的收率低的问题。非专利文献2的方法考虑到反应为多阶段，且作为试剂使用的三氟甲磺酸酐昂贵，因此作为工业性的制造方法存在问题。另 一方面，使用过渡金属配位化合物的氢转移型反应以往已知用于消旋化的例子，但是消旋化时，翻转最大只能进行至50%，因此认为无法使一异构体优先翻转成其它异构体。本专利技术的目的在于，提供收率高、通用性高、在工业上也能够使用的。其目的在于尤其是提供作为氮杂双环烷醇衍生物的顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物的制造方法。本专利技术人等为了解决上述课题进行了悉心研究，结果发现，即使是使用过渡金属配位化合物的氢转移型反应，通过将成为反应基质的醇衍生物作为氢源进行反应，也能够由一异构体优先异构化成其它异构体，从而完成了本专利技术。即，本专利技术第一涉及氮杂双环<:6-1()烷醇衍生物中热力学稳定的任意非对映异构体的制造方法，其特征在于，将具有含羟基的次甲基作为手性碳的氮杂双环<:6-1()烷醇衍生物的非对映异构体在过渡金属配位化合物存在下，使含羟基的次甲基异构化，使热力学稳定的任意非对映异构体过量。本专利技术第二涉及顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物的制造方法，其特征在于，将反式和顺式-3-取代-3-氮杂双环3.2.1]辛烷-8 -醇衍生物混合物或者反式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.11辛烷-8 -醇衍生物在过渡金属配位化合物存在下，使反式体异构化为顺式体，使顺式体过量。本专利技术第三涉及顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1]辛烷-8 -醇衍生物的制造方法，其特征在于，将3-取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷- 8 -酮衍生物在过渡金属配位化合物及供氢性有机化合物或供氢性无 机化合物的存在下进行氢转移型还原反应，得到反式和顺式-3 -取代- 3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物混合物或者反式-3 -取代_ 3 -氮杂双环[3.2.11 - 8 -醇衍生物，除去供氢性有机化合物或供氢性无机化合物后，在氢转移型还原反应中使用的过渡金属配位化合物存在下，使反式体异构化为顺式体，使顺式体过量。附图说明图l是表示本专利技术的反应的经时变化的图。纵轴表示顺式体相对于 反式体和顺式体的合计的比例(％)，横轴表示时间(hr)。具体实施例方式本专利技术的制造方法中作为反应基质使用的氮杂双环烷醇衍生物是 具有含羟基的次曱基作为手性碳的氮杂双环<:6-1()烷醇衍生物的非对映 异构体。其是过量含有目标非对映异构体的非对映异构体混合物，或者 仅含有目标非对映异构体。本专利技术的制造方法中使用的氮杂双环烷醇衍生物可以在氮杂双环 烷醇骨架上的任意位置上具有不会成为使用过渡金属配位化合物的异 构化反应的障碍的取代基。作为取代基，可以例示例如以下的烃基等。作为脂肪族烃基，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异 丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等烷基；乙烯基、1 —丙 烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基等链烯基；乙炔基、1-丙炔 基、2-丙炔基等炔基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环烷基。此外，作为芳香族烃基，可以列举苯基、邻曱苯基、间甲苯基、对 曱苯基等单环芳香族烃基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基等稠环芳香族 烃基、邻联苯基、间联苯基等集合环芳香族烃基。本专利技术的制造方法中作为反应基质使用的反式和顺式-3 -取代一 3 —氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物混合物或者反式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物的制造方法没有特别限制，具体来 说，可以通过使用LiAlH4、 NaBH4等通常使用的试剂将3-取代-3-氮杂双环[3.2.1辛烷-8-酮衍生物还原而得到。 此外，还可以用使用过 渡金属配位化合物的氢转移型还原反应来制造3 一取代-3 -氮杂双环 [3.2.1辛烷-8 -酮衍生物。这时，优选在供氢性有机化合物或者供氢性 无机化合物的存在下进行反应。所谓供氢性有机化合物或者供氢性无机 化合物，是指能够通过热作用或催化剂作用而供给氢的化合物，对于这 样的供氢性化合物，其种类没有特别限制，作为优选的化合物，可以例 示曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、千醇等醇化合物；甲酸或其 盐(例如铵盐)；四氢化萘等具有部分饱和碳键的不饱和烃、杂环化合 物；对苯二酚或亚磷酸等。其中，优选醇系溶剂，作为更优选的可以例 示2 -丙醇。使用的成为氢源的供氢性化合物的量根据反应基质的溶解 度和经济性来判断，具体来说，只要相对于反应基质为等摩尔以上就没 有特别限制，还可以大大过量地使用。通过氢转移型的还原而得到的反式和顺式-3 -取代-3 -氮杂双 环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物混合物或者反式-3 -取代-3 -氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8 -醇衍生物可以在还原反应后进行纯化而使用，但由于在 此使用的过渡金属配位化合物可以在下面工序的异构化反应中使用，因 此可以仅将成为异构化反应的障碍的供氢性化合物除去至体系外而使 用。供氢性化合物的除去方法没有特别限制，可以使用蒸馏、分液、过 滤等z^知的方法。反式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物可以在3 一 取代-3 -氮杂双环[3.2.1]辛烷-8 -醇骨架上的任意位置具有不会成为 使用过渡金属配位化合物的异构化反应的障碍的取代基。3位氮上的取 代基只要是不会成为使用过渡金属配位化合物的异构化反应的障碍的 取代基，就没有特别限制。作为取代基，可以列举例如以下的烃基等。作为脂肪族烃基，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异 丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等烷基；乙烯基、l-丙 烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基等链烯基；乙炔基、1本文档来自技高网...

【技术保护点】
氮杂双环Ｃ↓［６－１０］烷醇衍生物中热力学稳定的任意非对映异构体的制造方法，其特征在于，将具有含羟基的次甲基作为手性碳的氮杂双环Ｃ↓［６－１０］烷醇衍生物的非对映异构体在过渡金属配位化合物存在下，使含羟基的次甲基异构化，使热力学稳定的任意非对映异构体过量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2006-10-11 278150/20061. 氮杂双环C6-10烷醇衍生物中热力学稳定的任意非对映异构体的制造方法，其特征在于，将具有含羟基的次甲基作为手性碳的氮杂双环C6-10烷醇衍生物的非对映异构体在过渡金属配位化合物存在下，使含羟基的次甲基异构化，使热力学稳定的任意非对映异构体过量。2. 根据权利要求1所述的氮杂双环C6。烷醇衍生物中热力学稳定的任意非对映异构体的制造方法，其特征在于，进而在碱存在下进行异 构化。3. 根据权利要求1或2中任一项所述的氮杂双环C6-m烷醇衍生物中热力学稳定的任意非对映异构体的制造方法，其特征在于，过渡金属 为钛、锆、钌、铑、铱或镧系。4. 顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物的制造 方法，其特征在于，将反式和顺式-3-取代-3-氮杂双环[3.2.1辛烷 - 8 -醇衍生物混合物或者反式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷—8 —醇衍生物在过渡金属配位化合物存在下，使反式体异构化为顺式体， 使顺式体过量。5. 根据权利要求4所述的顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷 -8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，进而在碱存在下使异构化。6. 根据权利要求4或5所述的顺式-3 -取代-3 -...

【专利技术属性】
技术研发人员：大冈浩仁，福原慎也，
申请(专利权)人：日本曹达株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]