本发明专利技术涉及通过３－（２，２，２－三甲基肼）丙酸盐氢富马酸盐和３－（２，２，２－三甲基肼）丙酸盐二氢磷酸盐来高效治疗缺血性心脏病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及3-(2，2，2-三甲基胼)丙酸盐氢富马酸盐和3-(2，2，2-三甲基胼)丙 酸盐二氢磷酸盐在治疗缺血性心脏病中的应用。
技术介绍
心肌梗死是由长时间缺血引起心肌不可逆坏死的一种病症。心肌梗死(心脏病发作)是冠心病的严重结果。心肌梗死(MI)是由长时间缺血 所继发的心肌不可逆坏死。心脏病发作或心肌梗死是医学突发事件，其中供给心脏的血液 突然且急剧地减少或阻断，导致心肌因缺氧而死亡。每年有超过110万人经历心脏病发作 (心肌梗死)，其中有许多人，其心脏病发作是冠心病的最初症状。心脏病发作可严重到足 以引起死亡，或者根本不发作。每五个人中仅一人有轻微症状，或完全没有症状，且只有在 一段时间后通过常规心电图才能发现心脏病发作。心脏病发作(心肌梗死)通常由阻塞心脏动脉的血块引起。动脉壁上的脂肪沉积 物通常已使动脉变狭窄。这些沉积物可破裂或破开，降低血流，并释放使血小板粘稠且更易 形成凝块的物质。有时，凝块形成在心脏内部，随后脱离并粘在通向心脏的动脉中。这些动 脉中某个发生痉挛会引起血流停止。已知3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸盐二水合物是具有心脏保护性质的化合物(此 物质的国际非专属名称是米曲胼二水合物)。3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸盐公开在US 4481218 (INST ORGANICHESKOGO SINTEZA)06. 11. 1984 中。已知3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸盐作为二水合物被广泛用于控制体内肉毒碱和 Y-丁基甜菜碱浓度比和随后脂肪酸β-氧化的速度。DAMBR0VA Μ.，LIEPINSH Ε.，KALVINSH I. I. Mildronate !cardioprotective action throughcarnitine-lowering effect. Trends in Cardiovascular Medicine, . 2002, vol. 12, no. 6,p.275-279。由于这些性质，米曲胼二水合物被广泛用在医学中以作为抗缺血、应力保护 和心脏保护药物来治疗各种心血管疾病和包括组织缺血的其它病状。KARPOV R.S.， K0SHELSKAYA 0. A. , VRUBLEVSKY Α. V. , S0K0L0V A. A. , TEPLYAK0V AT. , SKARDA I., DZERVE V. ， KLINTSARE D. ， VITOLS A. ， KALNINS U. ， KALVINSH I. ， MATVEYA L. ， URBANE D·· Clinical Efficacyand Safety of Mildronate in Patients With Ischemic Heart Disease and ChronicHeart Failure. Kardiologiya. 2000, no.6, p. 69-74。 在 心血管疾病的治疗中，3-(2，2，2-三甲基胼)丙酸盐的作用机制基于对肉毒碱生物 合成速率的限制并涉及通过线粒体膜的长链脂肪酸转运的限制。SIMKH0VICH B.Z.， SHUTENK0Z. V.，MEIRENA D. V.，KHAGI K. B.，MEZHAPUKE R. J.，M0L0DCHINA T. N.，KALVINS I. J. , LUKEVICS E.3- (2,2,2, -Trimethylhydrazinium)propionate (THP)-a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotectiveproperties. Biochemical Pharmacology. 1988,vol. 37，p. 195-202.，KIRIM0T0T.，ASAKA N.，NAKANO Μ.，TAJIMA K.，MIYAKE H. ,MATSUURA N. Beneficial effects of MET_88，a y-butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats withheart failure following myocardial infarction. European Journal ofPharmacology. 2000, vol. 395, no. 3,p.217—224。WO 00/003063A (SIGMA TAU IND FARMACEUTI) 02. 06. 2000 专利公开了 L-肉毒碱酸 富马酸盐(L-carnitine acid fumarate)和其烷酰基衍生物在制备组合物中的应用，所述 组合物适用于在大范围使用者和/或患者中降低器官缺血发生的风险以及预防和/或治疗 器官缺血，特别是影响心脏循环的器官。L-肉毒碱和米曲胼二水合物在结构上非常类似。 然而，米曲胼二水合物的药理作用却对抗L-肉毒碱的作用。因此，将逆转录酶抑制剂与米 曲胼二水合物结合对本领域技术人员并非显而易见的。作为比米曲胼二水合物更稳定的物质，米曲胼的氢富马酸盐和二氢磷酸盐公开于 EP 1667960A (JOINT STOCK COMPANY GRINDEKS) 14. 06. 2006。
技术实现思路
已知米曲胼二水合物用于治疗缺血性心脏病；然而没有资料显示米曲胼的盐用于 治疗缺血性心脏病。出乎我们意料，通过在心肌梗死和/或缺血治疗中使用米曲胼氢富马酸盐，其显 示出意想不到的效果，且在体内心肌缺血模型中比米曲胼二水合物更有效。米曲胼的氢富 马酸盐和二氢磷酸盐是药学上可接受的盐，与米曲胼二水合物是生物等效的，应显示出与 米曲胼二水合物相同的医学作用，但却意想不到地显示出比米曲胼二水合物在统计学上更 好的疗效。本专利技术的最佳实施方式以下实施例进一步举例说明本专利技术。抗缺血活性实验在初始体重为300_350g的成年雄性Wistar大鼠上进行。在实验期间，将动 物以每组8只置于标准条板箱中。饲料是标准的膳食R70 (LABF0R, Lactamin AB, Sweden)。 保持室温在21-23°C，相对湿度在65士 10%，12小时光/暗循环。实验步骤根据欧洲共同体准则和地方法律和规则进行，并得到拉脱维亚动物保护 伦理委员会，食物和兽医服务机构(Latvian Animal Protection EthicalCommittee, the Food and Veterinary Service)的许可。实验1体内心肌梗死将约300g重的大鼠随机分为4组，每组8只。第一组口服盐水(对照组)，第二 组口服100mg/kg米曲胼二水合物，第三组口服100mg/kg米曲胼氢富马酸盐，第四组口服 100mg/kg米曲胼二氢磷酸盐，持续14天。将大鼠用戊巴比妥钠麻醉(60mg/kg，腹腔注射)。对它们插管，并以55次呼吸 /分钟的呼吸速率用15ml/kg室内空气通过啮齿类呼吸器(RodentVentilator 7025，Ugo Basile, Itally)人工呼吸。需要时，通过切断第四和第五根肋骨在胸骨的左侧开胸。打开心包，将5/0聚丙烯 缝合线(Surgipro本文档来自技高网...
【技术保护点】
３－（２，２，２－三甲基肼）丙酸盐的盐在制备治疗缺血性心脏病的药物中的应用，所述３－（２，２，２－三甲基肼）丙酸盐的盐选自由二氢磷酸盐和氢富马酸盐组成的组。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-12-5 07122360.6;EP 2007-12-5 07122359.83 (2，2，2 三甲基肼)丙酸盐的盐在制备治疗缺血性心脏病的药物中的应用，所述3 (2，2，2 三甲基肼)丙酸盐的盐选自由二氢磷酸盐和氢富马酸盐组成的组。2.—种3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸盐的盐，其用于治疗缺血性心...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊瓦尔斯卡尔温斯，伊尔马斯斯托南斯，
申请(专利权)人：格林代克斯联合股份公司，
类型：发明
国别省市：LV[拉脱维亚]
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