本发明专利技术提供一种肽，其包含可衍生自人ＦＶＩＩＩ的核心残基序列，所述肽能够结合ＩＩ类ＭＨＣ分子而没有进一步的抗原加工。本发明专利技术还涉及这样的肽用于防止或阻遏Ａ型血友病和／或获得性血友病中抑制剂抗体形成的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种肽。具体地说，本专利技术涉及可衍生自因子VIII (FVIII)的肽。这 些肽可以用来减少或阻止因子VIII抑制物抗体(factor VIII inhibitorantibody)的形 成，例如在A型血友病治疗和获得性血友病中。
技术介绍
血友病血友病(haemophilia)属于一类遗传性血液病症，包括A型血友病、B型血友病 (克里斯马斯病(Christmas disease))和血管性血友病(Von Willebrand' sdisease)。在血友病中，血液凝集能力由于某种关键的凝血因子的部分或全部缺失而严重降 低，导致出血时间增加。A型血友病是一种因子VIII缺陷，而B型血友病是一种凝血因子 DC缺陷。在这两种疾病中，出问题的基因存在于X染色体上，所以这些症候是X连锁的。A 型血友病的常见程度是B型血友病的五倍。血友病是一种终身性、遗传性的基因疾病，影响女性(作为携带者)和遗传了这种 症候的男性。大约三分之一的新确诊病例没有过往家族史。这种疾病在全世界都有出现， 在所有种族中均有发生。在英国大约有6000人患有血友病。血友病人(haemophiliacs)在受伤后发生长时间的出血。外伤，如切割伤或擦伤， 通常不会造成严重问题往往可以通过施加一定程度的压力和包覆伤处(例如用石膏)。主要的问题是向关节、肌肉和软组织中的内出血，这些可能自发发生。内出血，例 如向脑中的出血，非常难以处理，且可能致命。关节中的重复出血会导致剧烈疼痛，并可导 致关节炎和/或致残的长期性关节损伤。血友病的治疗通常是通过补充(!^placement)缺失的凝血因子。在轻度或中度的 血友病中，可以在发生出血时进行注射(应求式(on-demand)疗法)。但是，在严重血友病 中，则有规律地进行预防性注射，以帮助血液凝集并最大程度地减小长期性关节损伤的可 能性。A型血友病凝血因子补充疗法的一个潜在的严重麻烦是会产生可中和因子III的 促凝血功能的抗体。因子III抑制物在大约25%的严重A型血友病人中出现。由于先天 性A型血友病人可能具有FVIII基因缺陷，抑制物的合成是一种针对为了预防或治疗出血 事件而施用的外来蛋白的同种异体免疫应答。⑶4+T细胞在针对FVIII的免疫应答中扮演着中枢角色。FVIII被抗原呈递细 胞(APC)摄取后，经过蛋白酶降解成为肽片段(Reding et al (2006)Haemophilia 12(supp 6)30-36)。然后这些肽以与II类MHC分子结合的形式被提呈在APC的表面。然后，这样的 复合物被对FVIII特异性的CD4+细胞的T细胞受体所识别。在合适的共刺激信号的存在 下，这种识别作用最终导致CD4+细胞去指导B细胞合成抗体。抑制物形成的频度最开始随着因子VIII治疗的次数增加而增加，但是在暴露 50-100天后似乎达到平台。抑制物形成在严重血友病中比在轻度或中度血友病中常见得多，而且某些分子缺陷，最明显的是因子VIII轻链中的大段缺失和无义突变，似乎引起抑 制物形成的倾向。补充因子的浓度、类型(纯化的或重组的)、以及治疗历史等参数也会影 响抗体生成的可能性。如何管理携带抑制物的血友病患者是人们正面临的挑战。使用脱敏 (desensization)技术的免疫耐受诱导(ITI)在一些携带抗因子VIII同种抗体的患者身上 获得了成功。这种治疗手段要求患者正在接受因子补充疗法，因此是一种长期性的策略。虽然ITI可能取得成功，但有相当一部分(大约30% )的患者对ITI无应答。抑 制物效价高的患者对治疗应答的可能性低得多。另一个明显起作用的因素是开始ITI时的 年龄，当患者大于20岁时成功率大大降低(Hay et at (2005) Seminars in Thrombosis and Hemostasis 32 :15-21)。当ITI疗法不成功时，抑制物一般会终身存在，而由于这样的患者通常是高应答 者，需要使用FVIII旁路产品，如活化的凝血酶原复合物浓缩剂(FEIBA )和重组-活化的 FVII，来治疗出血事件。然而，使用此类药剂会带来弥散性血管内凝血、急性心肌梗塞、肺栓 塞和血栓等不良事件(Acharyaand DiMichele (2006)Best Practice & Research Clinical Haematologyl9 :51_66)。对于不应答ITI的患者有时使用免疫抑制疗法。治疗包括使用非特异性地靶向 免疫系统的免疫抑制药如环磷酰胺(cyclophosphamide)、泼尼松(prednisone)、硫唑嘌呤 (azathioprine)、和环孢菌素(cyclosporine)等。这些治疗可能造成与普遍性免疫抑制相 关的副作用。人们对利用利妥昔单抗(Rituximab )——一种针对B细胞⑶20抗原的人源化单 克隆抗体——进行的选择性B细胞耗竭又产生了兴趣。但是，用这种药物治疗一些儿童时， 发生了输注反应、血清病和机会性感染(DiMichele (2007) J Thromb Haemost 5:143-50)。获得个生血友病(acquired haemophilia)获得性血友病是一种罕见的自身免疫病症，在每100万人中有1至4人罹患此病。 在此病中，生来不具有血友病的受试者产生对抗一种凝血因子如因子VIII的抗体。人们认 为妊娠和自身免疫疾病如类风湿性关节炎及癌症可能增加发生获得性血友病的风险。虽然 在导致其产生的免疫机制有所不同，但应答于凝血因子补充疗法而产生的FVIII抑制物与 获得性血友病中产生的FVIII抑制物的临床表现是相似的。获得性血友病患者的死亡率接近25%，部分地是由于获得的抑制物与严重的出血 并发症有关联。针对获得性自身抗体抑制物的治疗，主要是根据控制或阻止急性出血性并 发症的需要(这些并发症常常危及生命和四肢健全)，其次是去除自身抗体以恢复正常凝 血的需要。对于某些伴随有低效价自身抗体抑制物(< 5个Bethesda单位)的出血，可以 通过高剂量施用FVIII浓缩剂来有效治疗。先前，猪FVIII浓缩剂被看作针对获得性血友 病相关出血的关键的一线药物，因为只有它是唯一一种使人们有机会在实验室中对输注后 FVIII凝血活性水平进行实际测量的补充疗法。由于猪血浆池被猪细小病毒污染，该产品 于2004年下市。目前，最常用的是“旁路”(bypassing)药物，但存在产生血栓的潜在风险， 而且每种产品的效力仅有约80%。对于旁路药物或FVIII补充法而言，为了提供充分的止 血，可能需要通过血浆去除术和体外免疫吸附进行血浆交换，以暂时性地充分降低抑制物4效价。自身抗体抑制物的根除取决于免疫抑制措施，如(1)施用皮质类固醇，在3-6周 内的效力为30% -50% ； (2)使用细胞毒性和骨髓抑制性化疗剂，例如环磷酰胺、环孢菌 素、2-氯脱氧腺苷；(3)用静脉注射免疫球蛋白进行免疫调节；和⑷借助利妥昔单抗进 行选择性B细胞耗竭。利妥昔单抗(Rituximab )应答者可能需要同时使用类固醇，复发 (relapse)可对再次治疗(retreatment)有应答。因此，目前所有可用来减少伴随着A型血友病治疗的同种异体抗本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种肽，其包含下列核心残基序列之一： ＬＹＩＳＱＦＩＩＭ ＦＩＩＭＹＳＬＤＧ ＩＡＲＹＩＲＬＨＰ ＬＩＩＦＫＮＱＡＳ ＬＴＲＹＹＳＳＦＶ ＭＶＴＦＲＮＱＡＳ ＬＲＩＨＰＱＳＷＶ 所述肽无需进一步抗原加工即能够结合Ⅱ类ＭＨＣ分子，并能被因子Ⅷ特异性Ｔ细胞所识别。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2007-12-4 0723712.6一种肽，其包含下列核心残基序列之一LYISQFIIMFIIMYSLDGIARYIRLHPLIIFKNQASLTRYYSSFVMVTFRNQASLRIHPQSWV所述肽无需进一步抗原加工即能够结合II类MHC分子，并能被因子VIII特异性T细胞所识别。2.权利要求1所述的肽，其包含下列核心残基序列之一 IARYIRLHPLTRYYSSFV MVTFRNQAS LRIHPQSWV。3.权利要求2所述的肽，其包含下列核心残基序列之一 LTRYYSSFVMVTFRNQAS。4.权利要求3所述的肽，其具有序列PRCLTRYYSSFVNME。5.权利要求3所述的肽，其具有序列DNIMVTFRNQASRPY。6.一种组合物，其包含多种如前述任一权利要求所述的肽。7.权利要求1-5中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴维赖思，
申请(专利权)人：艾匹托普技术布里斯托尔有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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