多层口服崩解片制造技术

本发明专利技术涉及一种多层口服崩解片，其特征在于，所述崩解片含有至少两个分离的层，其中的一层含有至少一种用来加速阿片氧化的活性剂，优选醋氨酚，另外的一层含有粒剂，所述粒剂包含表面覆盖至少一种阿片的惰性核和至少一种粘合剂，其中所述的阿片层表面覆盖含有可溶于胃液的化合物的亚层，所述的亚层覆盖有掩味层，掩味层含有带二烷氨基烷基（甲基）丙烯酸酯单元的聚合物或共聚物和任选的造孔剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多层口服崩解片 本专利技术涉及一种多层口服崩解片及其帝l」备工艺。目前市场上有多种口服崩解片可供销售。这些药片包括崩解剂和一般地药用活 性成分(活性成分)，可以在没有咀嚼动作的情况下在少于三分钟、通常在少于60秒的时间内与唾液作用而分解或溶解，所形成的悬浮小颗粒很容易吞服。一旦顺利吞服，包含活性成分的粒子较佳释放相同的成分到胃或胃肠道的上部。这类药片，例如，在EP 548 356、 EP 636 364、 EP 1 003 484、 EP 1 058 538、 W098/46215、 WO00/06126、 WO00/27357和WO00/51568中有描述。这些小颗粒，同时也叫做粒剂，含有的活性成分可能带有苦味或令人不舒服的 味道。在这种情况下，活性成分或粒剂可以包覆薄膜层，从而防止不好的味道在口 腔中发展。上述的涂层还可以防止活性成分过早地在口腔中释放或用于延迟在胃中 的释放。使用口服崩解片来吞服活性剂是一种方便的方式，因为它们不需要但不排除同 时吸收水分。由于使用方便，口服崩解片完全适合于门诊治疗，更具体地说，适合某些瞎定 的病人尤其是老年人或年幼的儿童，这些人在吞服时具有困难从而导致他们感觉不 适，乃至不能咽下药片或胶囊，甚至在同时摄入液体的情况下。关于这点，估计有超过50%的人群有过上述困难经验，所导致的可能后果是处 方上的医学药品不能被服用，从而对治疗效果产生严重影响(H. Seager， 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50,375-382)。当需要在一天内吞服几种药品时更会明显地加剧这些困难，从而增加了服药的次数。口溶片(Orodispersible)包含固定的活性物质组合，从而为长期治疗，例如慢 性病的情况下，改善病人的依从性提供了一种方法选择。例如，为适度缓解严重疼痛提供同时含有例如氧可酮(oxycodone)的阿片物 质和醋氨酚的口服崩解片时，是非常合乎需求的。含有氧可酮与醋氨酚组合的传统药片，目前在市场上为ENDO PHARMACEUTICALS商标名为Percocet 。然而，配制同时含有氧可酮和醋氨酚的口服崩解片被证明是困难的，这是因为 人们发现醋氨酚通过直接相互作用可以加速诸如氧可酮的阿片剂的分解，特别是在 潮湿的环境中或在有残留湿度存在的情况下。也观察到当醋氨酚结晶表面覆盖盐酸氧可酮时，醋氨酚释放速率减慢，盐酸羟 氢考酮存在于口服崩解片内部的遮蔽粒剂中。本专利技术引用的口服崩解片是指在少于60秒的时间内、优选少于40秒的时 间内，通过与唾液接触而不咀嚼的情况下能在口腔中分解或溶解的药片，从而形成 容易吞服的混悬物。此处的崩解时间相当于从药片位于舌头到由药片分解或溶解而产生的混悬物 被吞服下去的时间。因此，口服崩解片需要满足一种需要，即其中对过氧化物敏感的活性剂、诸如 氧可酮可以稳定地和醋氨酚包含在一起，而不经历任何实质上的分解。本申请专利技术人业已发现，通过将醋氨酚或另外的用来加速诸如氧可酮阿片样物 质氧化的活性齐脂己置到同一多层口服崩解片的不同层时，可以满足该需求。这样的多层药片已在WO 2004/110411中公开。其由口溶片组成，所述口溶片 包含多种活性物质组合，而没有成分不均匀的缺点。该药片的设计也能够使得两种 活性成分配制在一起，例如彼此之间不相容的盐酸氧可酮(阿片样物质)和4-乙酰 氨基酚(醋氨酚)。因为已知盐酸氧可酮具有苦味，按照WO2004/110411的教导，其需要直接地 采用掩味层，通常以一种丙烯酸聚合物为基础，由ROHM PHARMA POLYMERS(Degussa)按EUDRAGlf EIOO出售。然而，申请人出人意料地发现在含有直接包覆EUDRAGIT E100的盐酸氧可 酮口溶片中，氧可酮成分随着时间而减少，这被证实是由于盐酸氧可酮分解而引起 的，这种现象被假设为由于盐酸氧可酮铵官能团上的氢原子与EUDRAGIT E100 的甲基丙烯酸二甲胺基乙酯单元上的叔胺氮原子发生了相互作用，此假设不希望受 理论的束缚。因此，依然需要一种在醋氨酚存在的情况下，将稳定的不苦的诸如氧可酮的阿 片口服送到胃肠道的方法，同时避免其在口腔中的预先释放。因此，通过对限制在多层快速崩解片中氧可酮的分解的广泛研究，产生了本专利技术。因此，本专利技术涉及一种多层口服崩解片，其含有至少两个分离的层，其中的一 层含有至少一种活性剂来加速阿片的氧化，例如醋氨酚，另外的一层含有粒剂，其 包含表面覆盖至少一种阿片的惰性核和至少一种粘合剂，其中所述的阿片层表面覆 盖一亚层、其含有可溶于胃液的化合物，所述的亚层覆盖有掩味层，其含有带二烷 氨基(甲基)丙烯酸酯单元的聚合体或共聚物和任选的造孔剂。多层口服崩解片的层数受到所得药片厚度柳蹄lj，其对于病人来说必须是可接 受的，通常不超过三层。在本专利技术的第一种变型中，口服崩解片是双层药片，其在每一层中至少含有一 种活性物质。在本专利技术的第二种变型中，口服崩解片是一种三层药片。在该情形下，所述三 层可以各包含活性物质或其中的一层可仅包含赋形剂。仅包含赋形剂的层夹在两层之间是非常有利地，这两层分别含有活性剂(例如 醋氨酚)和阿片。阿片可以选自包含如下的组阿芬太尼、烯丙苯哌啶、阿法罗定、阿尼利定、 下吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯硝胺咪、可待因、二氢脱氧吗啡、右 旋吗酰胺、地佐辛、双胺丙酰胺、二乙酰吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、 美沙醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、镇痛灵、乙庚嗪、甲乙噻嗯丁烯乙基吗 啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟基度冷丁、异美沙酮、凯 托米酮、左吗南、左芬啡烷、洛芬太尼、派替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、 甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、 纳洛芬、纳布啡、降吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、阿片全碱、镇痛 新、非那多松、非诺吗垸、非那佐辛、苯阿柏尼丁、去痛定、哌腈米特、氨基甲酸 异丙酯、二甲度冷丁、异丙哌替啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，以及它 们的混合物或它们的任何药学上可接受的盐。此处的表述药学上可接受是指化合物、材料、组合物和/或药物形式，简 而言之，在合理的效謝风险比中，按照通常医学上可接受的、能够与人体或动物组 织接触而没有毒性、刺激、过敏反应或其他的严重问题或并发症。表述药学上可接受的盐是指所述的化合物的衍生物，其中将基础药学上的活性化合物转变为它的碱性或酸性盐。药学上的活性盐的例子特别包含碱性残基如 胺的有机酸或无机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱性衍生物或有机盐等等。药学上可 接受的盐包含标准的无毒盐或基础化合物的季铵盐，例如由无毒的矿物或有机酸形 成。例如，所述标准的无毒盐类包括来源于无机酸的盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、 磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、硼酸等等的那些盐；由有机酸例如氨基酸、乙酸、 丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、草酰乙酸、苯乙酸、葡糖酸、丙二酸、扁桃酸、谷氨酸、戊二 酸、安息香酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟脑磺酸、草酸、羟基乙磺酸、甘油磷酸、泛酸、 水杨酸、丁二酸、酒石酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
多层口服崩解片，其特征在于：所述崩解片含有至少两个分离的层，其中的一层含有至少一种用来加速阿片氧化的活性剂，优选醋氨酚，另外的一层含有粒剂、，所述粒剂包含表面覆盖至少一种阿片的惰性核和至少一种粘合剂，其中所述的阿片层表面覆盖有含可溶于胃液的化合物的亚层，所述的亚层覆盖有掩味层，掩味层含有带二烷氨基烷基（甲基）丙烯酸酯单元的聚合物或共聚物和任选的造孔剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-8-4 60/821,4551、多层口服崩解片，其特征在于所述崩解片含有至少两个分离的层，其中的一层含有至少一种用来加速阿片氧化的活性剂，优选醋氨酚，另外的一层含有粒剂、，所述粒剂包含表面覆盖至少一种阿片的惰性核和至少一种粘合剂，其中所述的阿片层表面覆盖有含可溶于胃液的化合物的亚层，所述的亚层覆盖有掩味层，掩味层含有带二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯单元的聚合物或共聚物和任选的造孔剂。2、 如权利要求1戶腿的多层口服崩解片，其特征在于戶舰崩解片包含2层或3层。3、 如权利要求2戶腿的多层口S艮崩解片，其特征在于戶腿崩解片包含三层，其中 仅仅含有P!娜剂的一层夹在分别含有酉饞酚和阿片的两层之间。4、 如权利要求1至3中任一权利要求戶腿的多层口服崩解片，其特征在于戶腿 阿片为氧^或其药学上可接受的盐。5、 如权利要求4戶腿的多层口服崩解片，其特征在于戶腿阿片为盐酸氧可酮。6、 如权利要求5戶舰的多层口服崩解片，其特征在于j5腿崩解片含有从lmg到 20mg的盐酸氧環。7、 如权利要求1至6中任一权利要求戶脱的多层口服崩解片，其特征在于戶服崩 解片含有从100mg到750mg的,酚。8、 如权利要求1至7中任一权利要求戶腿的多层口服崩解片，其特征在于戶脱中 性核为糖类核。9、 如权利要求1至8中任一权利要求戶舰的多层口服崩解片，其特征在于戶诚粘 合剂选自如下组成的组基于纤维素的聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素和羟乙基纤维素丙烯酸类聚合物；聚乙烯醇；藻酸或海藻酸钠；淀 粉或预糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜耳豆胶；聚乙二醇及其混合物和共聚物。10、 如权利要求9戶脱的多层口月鹏解片，其特征在于戶;M粘合齐伪羟丙基甲基纤维素...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕斯卡乌瑞，凯瑟琳亨利，笛蒂尔欧劳，
申请(专利权)人：爱的发，
类型：发明
国别省市：FR[法国]