由挤压制备得到的皮下植入剂包括一活性成分以及一在ＰＬＧＡ基质中分散的亲水赋形剂，使得重量比例：（活性成分（ＡＩ）＋赋形剂（Ｅ））／ＰＬＧＡ为大于０．０５，并小于１。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及由挤压制备得到的皮下植入剂，包括活性成分以及在PLGA基 质中分散的亲水赋形剂。
技术介绍
多数活性成分在人体内或哺乳动物体内被快速代谢消除，因此需要频繁给 药以维持足够的治疗浓度。控制释放植入剂的一个代表性例子是皮下植入剂。在先前描述的众多植入剂中，在WO00/33809中描述的所述皮下植入剂表 示出比现有皮下植入剂有了净改进，其包括一种分散在聚乳酸-羟基乙酸 (glycolic acid)基质中的多肽作为活性成分，以使他们能在6个月内释放上述 活性成分。在所述早先的专利中描述的皮下植入剂也有不同，因为他们基本上 表现出三相的释放特性，而不是如下方式所述的两相释放特性单纯扩散导致 的释放、溶胀后释放导致的扩散和聚合物降解导致的扩散。因此该进展允许延长释放时间。事实上当这些植入剂被引入水介质中时， 水介质扩散通过所述聚合基质到达最靠近表面的肽颗粒，接着到达内部区域。所述植入剂基本保持未改^约6周，并且在这个时期释放将近30%的肽。单纯扩散的这个阶段的持续时间基本上取决于肽分子大小的非均匀性水 平，以及速率基本上取决于PLGA基质中颗粒的含量。由于活性成分具有非均匀的大小，在溶解的第一阶段后仍能维持充足数量 的肽，并在所提及的相继的阶段释放，也就是由扩散和溶胀导致释放，或由聚 合物分解导致释放。包括上面描述的那些皮下植入剂的皮下植入剂具有一个缺点，该缺点基本 上由以下事实引起，即在三个相继的阶段中所述活性成分的释放速率部分取决 于所述聚合物基质中的活性成分浓度(其它因素是所述活性成分的固有溶解度和扩散性质以及PLGA的特征)。 一方面，被合并入植入剂的活性成分的量(剂 量)取决于所述产品的活性和期望的给药间隔。然而就考虑患者的顺应性而言 大体积植入剂产生问题，另一方面小体积皮下植入剂在产业可行性方面存在问 题，因为非常薄的或非常短的植入剂可能是难于操作以及包装。因此，如果与包含高含量活性成分的皮下植入剂相比较，包含少量非常有 效活性成分并具有正常尺寸(例如约lmm直径和lcm长度)的植入剂在聚 合物基质中表现出非常低的活性成分浓度，因此导致不理想的释放性质，尤其 是在给药后最初的两周，然后会出现显著的突然释放从而导致整体縮短的周期。专利技术概要申请人现意外地发现了能克服上述缺陷的基于PLGA的皮下植入剂配方。 因此本专利技术涉及由基于PLGA的聚合物基质组成的皮下植入剂，该聚合基 质包括分散在其中的活性成分和亲水赋形剂，因此重量比为(活性成分(AI) +赋形剂(E)) /PLGA是大于0.05，并小于l。实际上如果与包含高含量活性成 分的皮下植入剂相比较，在缺乏亲水赋形剂时，该具有所述重量比低于0.05的 皮下植入剂与前述包括低含量的活性成分的皮下植入剂作用相似，即它们显示 出弱的释放特性，尤其是在给药后最初两周内，它们接着会表现出显著的突然 释放，导致整体縮短的周期，反之具有前述重量比等于或大于1的皮下植入剂， 其释放活性成分过于迅速。相反，本专利技术的植入剂导致以典型的三相特性释放在其中包含的活性成分， 并且所述配方中的赋形剂的存在改变了在三个连续相期间的释放率，也改变了 总体释放持续时间。附图说明图1表示，纵坐标为活性成分释放(％释放总量)，相应地，横坐标为实施 例1所描述的植入剂浸入水性介质后以天数表示的时间。图2表示，纵坐标为活性成分释放(％剂量)，相应地，横坐标为实施例2 所描述的植入剂浸入后以天数表示的时间。图3表示，纵坐标为活性成分释放(活性成分的mg数)，相应地，横坐标为配方2#1和2#2浸入后以天数表示的时间。图4表示，纵坐标为活性成分释放(％释放总量)，相应地，横坐标为实施 例3所描述的植入剂浸入后以天数表示的时间。专利技术详述前述的重量比例优选包括0.3—0.9，更优选包括0.4~0.8。 该亲水赋形剂优选自下列组，包括甘露醇、山梨醇、海藻糖、具有平均分子量范围从6000至10000Da聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯垸酮的分子量更优选是8000Da。本专利技术所述的皮下植入剂优选地包括一活性成分，该活性成分选自下列组 包括一肽、 一镇痛-麻醉性活性成分。更优选地所述肽选自阿伏瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林。作为具有麻醉镇痛性活性的药物，优选是吗啡和吗啡喃，例如具有化学 结构和活性与吗啡相似的化合物如p受体激动剂，并且具有吗啡类型 (morphinic-type)活性的化合物，换句话说也是p受体激动剂，但是具有不同 的化学结构如那些属于苯基哌啶类的化合物。(Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics Ninth Edition Chapter 23 pages 521 -555)。我们所引用的苯基哌啶类p受体激动剂优选的，至少一种活性成分选自下 列组包括哌替啶meperidine)、芬太尼及相关的可药用盐、芬太尼同源物，例如 舒芬太尼(sufentanyl)、阿芬太尼(alfentanyl)、洛芬太尼(lofentanyl)、卡芬太 尼(carfentanyl)、瑞芬太尼(remifentanyl)及其可药用盐。优选地，当本专利技术所述的皮下植入剂包含一肽作为活性成分时，它们表现 出非均匀的粒度分布，范围更优选地从1至63pm或1至100^im。具体地，当本专利技术所述的皮下植入剂包含具有前述的非均匀粒子大小的肽 时，所述亲水赋形剂也具有非均匀的粒度分布，范围优选地从10至250pm。当亲水赋形剂是甘露醇时，它优选地存在于所述皮下植入剂中，与所述活 性成分在总量上的重量比例范围从2: l至5: 1，更优选的重量比例为4: 1。当亲水赋形剂是海藻糖或聚乙烯吡咯烷酮时，它与所述活性成分在总量上 的重量比例范围优选的从l: 6至1: 1，更优选的是从l: 5至1: 2。本专利技术所述的皮下植入剂包含的PLGA优选地具有重量平均分子量范围从 50000至150000Da，以及乳酸/羟基乙酸的范围从50/50至95/5。关于PLGA聚合物基质，本专利技术所述的皮下植入剂可包括一单一的PLGA， 或通过研磨包含下列混合物的挤压产品而制得的产品固至少两种具有不同乳酸/羟基乙酸摩尔比和不同重量平均分子量的PLGA，國一 PLGA以及具有不同重量平均分子量的PLA与本专利申请同一天提交的同时待审的专利申请要求保护的主要产品。本专利技术进一步涉及□制备所述包括一单一的PLGA的皮下植入剂的方法，包括以下步骤a) 干法混合所述活性成分以及所述亲水赋形剂，b) 将步骤(a)制得的混合物与PLGA采用干法混合或在一适当的溶剂中 湿法制粒c) 干燥步骤(b)制得的湿颗粒状混合物，直到最大溶剂含量范围为从0.5% 至3%d) 挤压步骤(c)制得的干燥颗粒状混合物或步骤(b)制得的干燥混合物。 □制备如本专利技术所述的包含一PLGA的皮下植入剂的方法，该PLGA通过研磨包含下列混合物的挤压产品而获得 -至少两种具有不同乳酸/羟基乙酸摩尔比和不同重量平均分子量的 PLGA， -一 PLGA和具有不同重量平均分子量的PLA， 包括以下步骤A) 混合至少两种具有不同重量平均分子量和不同乳酸/羟基乙酸摩尔比的 PLGA或者PLGA与具有不同重量本文档来自技高网...
【技术保护点】
由挤压制备得到的皮下植入剂，包括一活性成分、一在ＰＬＧＡ基质中分散的亲水赋形剂，使得重量比例：（活性成分（ＡＩ）＋赋形剂（Ｅ））／ＰＬＧＡ大于０．０５，小于１。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IT 2006-8-2 MI2006A0015391. 由挤压制备得到的皮下植入剂，包括一活性成分、一在PLGA基质中分散的亲水赋形剂，使得重量比例(活性成分(AI)+赋形剂(E))/PLGA大于0.05，小于1。2. 如权利要求1所述的皮下植入剂，其中所述的重量比例范围包括从0.3至0.9。3. 如权利要求1所述的皮下植入剂，其中所述的重量比例范围包括从0.4至0.8。4. 如权利要求1-3任一项所述的皮下植入剂，其中所述的亲水赋形剂选自下列 组，包括甘露醇、山梨醇、海藻糖和具有平均分子量为从6000至10000Da的聚 乙烯吡咯烷酮。5. 如权利要求4所述的皮下植入剂，其中所述的聚乙烯吡咯垸酮的平均分子量 是8000Da。6. 如权利要求1-5任一项所述的皮下植入剂，包含一活性成分，该活性成分选自下列组包括 一肽、 一镇痛-麻醉性的活性成分。7. 如权利要求6所述的皮下植入剂，其中所述的肽选自下列组包括阿伏瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林。8. 如权利要求6所述的皮下植入剂，具有麻醉镇痛性活性的活性成分是吗啡、 吗啡喃、p受体激动剂和具有吗啡型活性的苯基哌啶类的化合物。9. 如权利要求8所述的皮下植入剂，其中所述苯基哌啶类p受体激动剂选自下 列组包括哌替啶、芬太尼、芬太尼同源物及其相关的可药用盐。10. 如权利要求l-9任一项所述的皮下植入剂，其中所述活性成分显示非均匀的 或均匀的粒度分布。11. 如权利要求10所述的皮下植入剂，所述的皮下植入剂显示了非均匀的粒度 分布范围，包括从1至63pm或1至100nm。12. 如权利要求10或11任一项所述的皮下植入剂，其中所述亲水赋形剂也具 有非均匀的粒度分布范围从10至250jim。13. 如权利要求4-12任一项所述的皮下植入剂，其中当所述亲水赋形剂是甘露 醇时，它与所述活性成分的重量比例范围是从2:1至5:1。14. 如权利要求13所述的皮下植入剂，其中所述重量比例为4:1。15. 如...
【专利技术属性】
技术研发人员：帕菊斯玛瑞克，皮埃克玛瑞龙，
申请(专利权)人：麦迪拉姆医药公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
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