Ｃ－ＭＥＴ／ＨＧＦＲ抑制剂的多晶型制造技术

本发明专利技术涉及２－［４－（３－喹啉－６－基甲基－３Ｈ－［１，２，３］三唑并［４，５－ｂ］吡嗪－５－基）－吡唑－１－基］－乙醇的多晶型，其适用于在哺乳动物中治疗异常细胞生长，例如癌症。本发明专利技术也涉及包含这类盐和多晶型的组合物，并且涉及在哺乳动物，特别是人类中使用这类组合物治疗异常细胞生长的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，例如癌症的2-[4-(3_喹 啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4,5-b]吡嗪_5_基)-吡唑-1-基]-乙醇的盐和多晶 型。本专利技术也涉及包含这类盐和多晶型的组合物，并且涉及在哺乳动物，特别是人中使用这 类组合物治疗异常细胞生长的方法。
技术介绍
由式1表示的化合物2-[4-(3_喹啉-6-基甲基-3H_[1，2，3]三唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇(本文也将其称为“化合物丄”) 是有效的c-Met/HGFR(肝细胞生长因子受体)激酶和ALK(退行发育淋巴瘤激 酶)活性的小分子抑制剂。化合物丄具有通过抑制涉及调节多种肿瘤类型的生长和转移 进展的c-Met/HGFR和涉及ALCL(间变性大细胞淋巴瘤)的发病机制的ALK而药理学介导 的抗肿瘤性质。化合物丄公开在国际专利申请NO.PCT/IB2007/001142和美国专利申请 No. 11/745,921中，通过引用将前述两个申请文件完整地并入本文。人癌症包括不同类型的疾病，其总体上是全世界发达国家中死亡主要原因之一(American Cancer Society, Cancer Facts andFigures 2005. Atlanta :American CancerSociety ；2005)。包括基因突变、染色体易位和核型异常的复杂系列多个遗传和分子事件 导致癌症的进展(Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000 ； 100 57-70)。尽管癌症的潜在基因原因是不同和复杂的，但是已经观察到各癌症类型显示共同 特征和获得的促进其进展的能力。这些获得的能力包括调节异常的细胞生长、补充血管 (即血管发生)的持续能力和肿瘤细胞局部扩散以及转移至第二器官位置的能力(Hanahan D,Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57-70)。因此，鉴定新治疗剂 的能力表现出显著未满足的需求，所述新治疗剂1)抑制在癌症进展期间改变的分子靶或 2)靶向多种肿瘤中癌症进展共同的多个过程。 美国专利申请No. 11/745,921的实施例209描述了被发现是晶体多晶型的化合物 丄的甲磺酸盐的制备。有优势的是获得具有改善性质，例如改善的结晶性、溶解性质和/或减小的吸湿性，同时保持化学和对映异构稳定性性质的盐和多晶型形式。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供化合物，其包括盐，该盐选自2- [4- (3-喹啉-6-基 甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐、2-[4-(3_喹 啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐、 2-[4-(3_喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙 醇磷酸盐、2-[4-(3_喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5_b]吡嗪_5_基)-吡 唑-1-基]-乙醇硫酸盐和2-[4-(3_喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5_b]吡 嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐。在这个实施方案的特殊方面，所述盐是无水 的。在另一方面，所述盐是晶体。在另一方面，所述盐是晶体无水盐。在另一方面，所述盐是 实质上纯的多晶型。在另一方面，所述盐是包括2-[4-(3_喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三 唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的化合物。在另一方面，所述盐是化 合物，该化合物包括化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并 [4,5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐。在另一方面，所述盐是化合物，该化 合物包括化合物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5_b]吡 嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐。在另一方面，所述盐是化合物，该化合物包括化合 物，该化合物包括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4,5-b]吡嗪_5_基)-吡 唑-1-基]-乙醇硫酸盐。在另一方面，所述盐是化合物，该化合物包括化合物，该化合物包 括2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-311-[1，2，3]三唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙 醇甲苯磺酸盐。在还另一个实施方案中，本专利技术提供式丄的化合物的药用可接受的盐， 条件是所述药用可接受的盐不是甲磺酸盐。在另一方面，所述药用可接受的盐是 晶体。在另一方面，所述药用可接受的盐是晶体无水盐。在另一方面，所述药用可接受的盐 是实质上纯的多晶型。在另一方面，所述药用可接受的盐是盐酸盐。在另一方面，所述药用 可接受的盐是马来酸盐。在另一方面，所述药用可接受的盐是磷酸盐。在另一方面，所述药 用可接受的盐是硫酸盐。在另一方面，所述药用可接受的盐是甲苯磺酸盐。在另一方面，本专利技术提供化合物，该化合物包括2-[4-(3_喹啉-6-基甲基-3H_[1， 2,3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐，其具有粉末 X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于27.6 士 0.2的衍射角(20)处的峰。在另 一方面，所述2-[4-(3_喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-吡 唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于 17. 7士0.2和27. 6士0.2的衍射角(2 0)处的峰。在另一方面，所述2-[4_(3_喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括位于17. 7 士0. 2、24. 5 士0. 2和27. 6 士0. 2 的衍射角(2Θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3_喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑 并[4，5-b]吡嗪-5-基)_吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图， 该粉末X射线衍射图包括位于17. 7士0. 2,24. 5士0. 2,26. 5士0. 2和27. 6士0. 2的衍射角 (2Θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3_喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5_b] 吡嗪-5-基)_吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射 线衍射图包括位于 17. 7士0. 2,24. 5士0. 2,25. 6士0. 2,26. 5士0. 2 和 27. 6士0. 2 的衍射角 (2Θ)处的峰。在另一方面，所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5_b] 吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的晶体盐具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍 射图包括位于 11. 6士0. 2,17. 7士0. 2,24. 5士0. 2,25. 6士0. 2,26.本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，其包括盐，该盐选自２－［４－（３－喹啉－６－基甲基－３Ｈ－［１，２，３］三唑并［４，５－ｂ］吡嗪－５－基）－吡唑－１－基］－乙醇盐酸盐、２－［４－（３－喹啉－６－基甲基－３Ｈ－［１，２，３］三唑并［４，５－ｂ］吡嗪－５－基）－吡唑－１－基］－乙醇马来酸盐、２－［４－（３－喹啉－６－基甲基－３Ｈ－［１，２，３］三唑并［４，５－ｂ］吡嗪－５－基）－吡唑－１－基］－乙醇磷酸盐、２－［４－（３－喹啉－６－基甲基－３Ｈ－［１，２，３］三唑并［４，５－ｂ］吡嗪－５－基）－吡唑－１－基］－乙醇硫酸盐和２－［４－（３－喹啉－６－基甲基－３Ｈ－［１，２，３］三唑并［４，５－ｂ］吡嗪－５－基）－吡唑－１－基］－乙醇甲苯磺酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-11-29 60/991,169化合物，其包括盐，该盐选自2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐、2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐、2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐、2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐和2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐。2.权利要求1的化合物，其中所述盐是无水的。3.权利要求1的化合物，其中所述盐是晶体盐。4.权利要求1的化合物，其中所述盐是晶体无水盐。5.权利要求1的化合物，其中所述盐是实质上纯的多晶型。6.权利要求1的化合物，其中所述盐是包括2-[4- (3-喹啉-6-基甲基-3H- [1，2，3]三 唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)_吡唑-1-基]-乙醇盐酸盐的化合物。7.权利要求1的化合物，其中所述盐是化合物，该化合物包括化合物，该化合物包括 2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-311-[1，2，3]三唑并[4, 5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇马来酸盐。8.权利要求1的化合物，其中所述盐是化合物，该化合物包括化合物，该化合物包括 2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-311-[1，2，3]三唑并[4, 5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇磷酸盐。9.权利要求1的化合物，其中所述盐是化合物，该化合物包括化合物，该化合物包括 2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-311-[1，2，3]三唑并[4, 5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇硫酸盐。10.权利要求1的化合物，其中所述盐是化合物，该化合物包括化合物，该化合物包括 2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-311-[1，2，3]三唑并[4, 5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇甲苯磺酸盐。11.权利要求3的化合物，其中所述2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4， 5-b]吡嗪-5-基)_吡唑-...

【专利技术属性】
技术研发人员：BM科尔曼，JJ崔，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]