用于治疗癌症的化合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于合成有机砷化物的方法。许多的这些化合物具有强力的体外抗多种人的实体和血液学由来的肿瘤细胞系以及抗白血病患者的恶性血细胞的细胞毒活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2007年12月12日提交的美国临时申请No. 61/007，371的优先权，该 文献的说明书全文被并入本文。
技术介绍
S-二甲基胂基谷胱甘肽(SGLU-1)是目前被制备用于治疗癌症的有机砷化物。迄 今为止，用于合成SGLU-1的方法是两步法，其中第一步涉及用次磷酸还原二甲胂酸。使人 遗憾地是，使用次磷酸产生作为副产物的膦气体，大量的膦气体可带来危险。该合成法的 第二步要求使用吡啶作为碱，吡啶很难从最终产物中被完全地除去。另外，吡啶的高沸点 以及与药物的亲合力增加了干燥SGLU-1所需的时间。需要提供安全和有效率的用于合成 SGLU-1的大规模生产方法。另外，需要合成具有更高纯度的SGLU-1的方法。专利技术概述本专利技术一方面涉及用于合成式(I)的化合物的方法， 其中X 是 S 或 Se，优选 S;W是0，S或(R)(R)，其中R在每种情况下独立地是H或Ci_2烷基，优选0或(R) (R)；n是0或1，优选1;R1和R2独立地是C^烷基，优选R1和R2独立地选自甲基，乙基，丙基和异丙基；R3 是-H 或 CQ_6 烷基-C00R6 ；R3’是H，氨基，氰基，商素，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，羧基，烷基，烯 基或炔基，优选H;R4 是-0H，-H，-CH3，-0C (0) 芳烷基，-0C (0) 烷基，-0C (0)芳基或谷氨酰胺；R5是-0H，氰基，烷氧基，氨基，0-芳烷基，-0C (0) 芳烷基，-0C (0) 烷 基，-0C(0)芳基或甘氨酸取代基；和R6是H或烷基，优选H，包括使具有式(II)结构的化合物(R1) (R2)AsC1(II)与具有式(III)结构的化合物 在水性或醇性溶剂中在没有吡啶的存在下反应，以提供式(I)的化合物。本专利技术的另一个方面涉及用于纯化式(I)的化合物的方法，例如，在进行上述的 方法之后，包括(a)将与乙醇和水二者可混溶并降低式(I)化合物的溶解度的醇性和/或极性非 质子溶剂，优选将二烷基酮诸如丙酮加入到反应混合物中，例如，在混合的同时加入；和(b)过滤生成的浆料。在某些实施方案中，所述纯化方法进一步包括(a)制备式(I)的化合物在水中的溶液；(b)过滤所述溶液；(c)减少水的量(例如，在减压条件下和/或通过共沸蒸馏)；(d)加入降低所述化合物的溶解度的与水可混溶的极性非质子溶剂(例如，丙酮， 甲基异丙基酮，甲基乙基酮或四氢呋喃)，优选加入二烷基酮诸如丙酮，以形成浆料；和(e)过滤生成的浆料。本专利技术的一个方面是测定或监控SGLU-I的纯度的方法。更特别地，这样一种试 验用于测定或监控由制备SGLU-I而产生的有机砷化物杂质的存在。所述方法可包括但不 限于质谱法，高压液相色谱法(HPLC)和核磁共振(NMR)，以及这些技术的组合，诸如液相色 谱_质谱(LC-MS)。本专利技术的一个方面涉及用于测定或监控在SGLU-I的样品中的式VIII化合物或其 盐的存在和/或量的方法。 本专利技术的一个方面涉及制备SGLU-I的药物制剂的方法，包括测定存在于SGLU-I 的样品中的式VIII化合物或其盐的量，并且如果式VIII化合物或其盐的存在量小于约5%(w/w)，则加入药学可接受的稀释剂、载体或赋形剂。专利技术的详细说明本专利技术一方面涉及合成式(I)的化合物的方法， 其中X 是 S 或 Se，优选 S;W是0，S或(R) (R)，其中R在每种情况下独立地是H或烷基，优选0或(R) (R)；n是0或1，优选1;R1和R2独立地是C^烷基，优选R1和R2独立地选自甲基，乙基，丙基和异丙基；R3 是-H 或 C。_6 烷基-C00R6 ；R3’是H，氨基，氰基，卤素，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，羧基，烷基，烯 基或炔基，优选H;R4 是-0H，-H，-CH3，_0C (0) 芳烷基，-0C (0) 烷基，-0C (0)芳基或谷氨酰胺；R5是-0H,氰基，C^烷氧基，氨基，0-芳烷基，-0C (0) C^芳烷基，-0C (0) C^烷 基，-0C(0)芳基或甘氨酸取代基；和R6是H或Ch。烷基，优选H，包括使具有式(II)结构的化合物(R1) (R2)AsC1(II)与具有式(III)结构的化合物在水性或醇性溶剂中并在没有吡啶的存在下反应，以提供式(I)的化合物。在某些实施方案中，所述反应在非芳香胺碱的存在下进行。在某些这种实施方案 中，所述非芳香胺碱选自三乙胺和二异丙基乙胺，优选三乙胺。在某些实施方案中，式(II)化合物与非芳香胺碱的摩尔比为约0.5 1到约 1.5 1。在某些这种实施方案中，所述摩尔比为约0.7 1到约1.3 1，或约1 1到约 1. 1 1。在某些这种实施方案中，所述摩尔比为约1 1，或约1.1 1。在某些实施方案中，非芳香胺碱与式(III)化合物的摩尔比为约1 1到约2 1。 在某些这种实施方案中，所述摩尔比为约1.1 1到约1.5 1，或约1 1到约1.3 1。 在某些这种实施方案中，所述摩尔比为约1. 1 1,1.2 1，或约1.3 1。在某些优选的这种实施方案中，所述溶剂体系包含水和乙醇。在某些实施方案中 水与乙醇的比率(v/v)为约4 1到1 4，优选为约2 1到约1 2。在某些优选的这 种实施方案中，水与乙醇的比率(v/v)为约1 1。在某些实施方案中，进行这种方法从而使得式(I)化合物的收率为至少约50%、 约60%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或者是定量的。在某些实施方案中，式(I)化合物通过HPLC测量的纯度为至少约97%并且不含吡 啶。在某些优选实施方案中，所述化合物的纯度为至少约99. 5%。在某些实施方案中，所述方法进一步包括(a)在混合的同时将与乙醇和水二者可混溶并降低式(I)化合物的溶解度的醇性 和/或极性非质子溶剂，优选将二烷基酮诸如丙酮加入到反应中；和(b)过滤生成的浆料。在某些实施方案中，所述溶剂在约30分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟内， 优选在约60分钟内被加入。在某些实施方案中，所述溶剂在反应的温度被保持在约-10°C到约10°C，约_5°C 到约5°C或约0°C到约5°C的范围内的同时被加入。在某些实施方案中，所述浆料被混合历时约1到约24小时。在某些优选实施方案 中，所述浆料被混合历时约2到约10小时，更优选约3到约5小时，诸如约4小时。在某些实施方案中，在没有吡啶的存在下进行所述反应可减少干燥式(I)的化合 物所需的时间。在某些实施方案中，在混合的同时将溶剂加入到反应中以实现式(I)化合物的沉 淀。另外，溶剂例如丙酮的使用通过促进溶剂和液体杂质的除去可最终减少在减压条件下 干燥式(I)化合物所需的时间。在某些实施方案中，式(I)的化合物可在约24到约48小时内干燥。在某些实施 方案中，式(I)的化合物可在减压条件下干燥。本专利技术的另一个方面涉及用于纯化式(I)的化合物的方法，例如，在上述的方法 之后，包括(a)在混合的同时将与乙醇和水二者可混溶并降低式(I)化合物的溶解度的醇 性和/或极性非质子溶剂，优选将二烷基酮诸如丙酮加入到所述化合物的水性或醇性溶液 中；和(b)过滤生成的浆料。在某些实施方案中，所述溶剂在约30分钟本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于合成式（Ⅰ）的化合物的方法＊＊＊（Ⅰ）其中Ｘ是Ｓ或Ｓｅ；Ｗ是Ｏ，Ｓ或（Ｒ）（Ｒ），其中Ｒ在每种情况下独立地是Ｈ或Ｃ↓［１－２］烷基；ｎ是０或１；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地是Ｃ↓［１－２０］烷基；Ｒ↑［３］是－Ｈ或Ｃ↓［０－６］烷基－ＣＯＯＲ↑［６］；Ｒ↑［３’］是Ｈ，氨基，氰基，卤素，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，羧基，Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［１－１０］烯基或Ｃ↓［１－１０］炔基；Ｒ↑［４］是－ＯＨ，－Ｈ，－ＣＨ↓［３］，－ＯＣ（Ｏ）Ｃ↓［１－１０］芳烷基，－ＯＣ（Ｏ）Ｃ↓［１－１０］烷基，－ＯＣ（Ｏ）芳基或谷氨酰胺；Ｒ↑［５］是－ＯＨ，氰基，Ｃ↓［１－１０］烷氧基，氨基，Ｏ－芳烷基，－ＯＣ（Ｏ）Ｃ↓［１－１０］芳烷基，－ＯＣ（Ｏ）Ｃ↓［１－１０］烷基，－ＯＣ（Ｏ）芳基或甘氨酸取代基；和Ｒ↑［６］是Ｈ或Ｃ↓［１－１０］烷基，包括使具有式（Ⅱ）结构的化合物（Ｒ↑［１］）（Ｒ↑［２］）ＡｓＣｌ（Ⅱ）与具有式（Ⅲ）结构的化合物＊＊＊（Ⅲ）在水性或醇性溶剂中并在没有吡啶的存在下反应，以提供式（Ⅰ）的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-12-12 61/007,371用于合成式(I)的化合物的方法其中X是S或Se；W是O，S或(R)(R)，其中R在每种情况下独立地是H或C1-2烷基；n是0或1；R1和R2独立地是C1-20烷基；R3是-H或C0-6烷基-COOR6；R3’是H，氨基，氰基，卤素，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，羧基，C1-10烷基，C1-10烯基或C1-10炔基；R4是-OH，-H，-CH3，-OC(O)C1-10芳烷基，-OC(O)C1-10烷基，-OC(O)芳基或谷氨酰胺；R5是-OH，氰基，C1-10烷氧基，氨基，O-芳烷基，-OC(O)C1-10芳烷基，-OC(O)C1-10烷基，-OC(O)芳基或甘氨酸取代基；和R6是H或C1-10烷基，包括使具有式(II)结构的化合物(R1)(R2)AsCl(II)与具有式(III)结构的化合物在水性或醇性溶剂中并在没有吡啶的存在下反应，以提供式(I)的化合物。FPA00001140962100011.tif,FPA00001140962100012.tif2.权利要求1的方法，其中式(III)的化合物具有以下结构3.权利要求1或2的方法，其中所述反应在非芳香胺碱的存在下进行。4.权利要求3的方法，其中非芳香胺碱是三乙胺。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中溶剂体系包含乙醇和水。6.权利要求5的方法，其中水与乙醇的比率(v/v)为约2 1到约1 2。7.权利要求6的方法，其中水与乙醇的比率(v/v)为约1 1。8.用于纯化式(I)的化合物的方法， X是S或Se ；W是0，S或(R) (R)，其中R在每种情况下独立地是H或Ci_2烷基； n是 或1 ；R1和R2独立地是C^烷基； R3 是-H 或 CQ_6 烷基-C00R6 ；R3’是H，氨基，氰基，卤素，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，羧基，烷基，C^烯基 或炔基；R4是-0H，-H，-CH3，-0C (0)^芳烷基，-0C (0)^烷基，_0C(0)芳基或谷氨酰胺； R5是-0H，氰基，烷氧基，氨基，0-芳烷基，-0C (0) 芳烷基，-0C (0) 烷 基，-0C(0)芳基或甘氨酸取代基；和 R6是H或Ch。烷基， 包括(a)在搅拌的同时将与乙醇和水二者可混溶并降低式(I...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC小阿梅迪奥，FW瓦利高拉，
申请(专利权)人：ZIO医药肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]