对血管生成的抑制制造技术

本发明专利技术一般性地涉及抑制炎性细胞介导的血管生成。具体地说，本发明专利技术涉及用Ｂｖ８拮抗剂，如抗－Ｂｖ８抗体预防或治疗肿瘤血管生成和抑制肿瘤发展。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对血管生成的抑制专利
本专利技术一般性地涉及抑制炎性细胞介导的血管生成。具体地说，本专利技术涉及用BvS 拮抗剂，如抗-BvS抗体，预防或治疗肿瘤血管生成和抑制肿瘤发展。技术背景已知血管生成在肿瘤发展和转移中发挥重要作用，抗-血管生成是一种临床上 有效的抗癌策略(Folkman, J.，Nat Med 1，27-31 (1995) ；Ferrara, N 禾口 Kerbel，R. S.， Nature 438,967-974(2005) ；CarmeIiet, P.，Nat Med 9,653-660 (2003)) 血管生成 还在包括年龄相关的黄斑变性(AMD)在内的许多其它疾病中起到关键性致病作用。已 经报道脉络膜新生血管形成至少部分地依赖于中性白细胞浸润(aiou等，Mol Vis 11; 414-424(2005))。通常认为肿瘤细胞是血管生成介质的主要来源(Folkman，L，N Engl J Med385，1182-1186 (1971))。实际上，许多研究已经显示，癌细胞可产生许多血管生成因子， 其中包括血管内皮生长因子-A(VEGF-A)、促血管生成素、肝细胞生长因子(HGF)和碱性成 纤维细胞生长因子(bFGF)，癌基因或肿瘤抑制基因的各种突变会导致至少一些这些因子的 生成增加(Rak，J.等，Cancer Res 55,4575-4580(1995) ；Wizigmann 等，Cancer Res 55， 1358-1364 (1995))。然而，令人信服的证据目前支持的结论是，由成纤维细胞、外周细胞、间 充质干细胞和炎性免疫细胞以及内皮细胞前体构成的基质不仅能通过分泌血管生成因子 来促进肿瘤生长，而且还可通过调节免疫系统来促进肿瘤生长(Hanahan，D.和flfeinberg， R.A.，Cell 100,57-70(2000) ；Coussens, L. M.和 Werb，Ζ.，Nature 420,860-867(2002)； Blankenstein Τ. , Curr Opin Immunol 17 :180-186(2005) ；Karnoub φ, Nature449 557-563(2005) ；Orimo 等，Cell Cycle 5 :1497-1601(2006)；和 Rafii, S.等，Nat Rev Cancer 2，拟6_835 ^00 )。这些细胞中的一些还可能通过免疫监视机制抑制肿瘤生长，但 多数证据表明肿瘤中白细胞和其它炎性细胞的显著浸润会带来预后不良(Coussens.等， 同上)。最近的研究直接表明，不同的骨髓细胞群参与成年人的肿瘤血管生成调节(Da Palma, M.等，Nat Med 9,789-795(2003) ；Yang, L.等，CancerCell 6,409-421(2004) ；De Palma M.等，Cancer Cell 8,211-226(2005))和 VEGF-诱导的新生血管形成(Grunewald， Μ.等，Cell 124,175-189 (2006)) ο最近的许多研究还证实⑶llb+Grl+骨髓细胞在一些肿 瘤模型中调节抗-VEGF治疗的难治性(Shojaei，F.等，Cell 124,175-189 (2006)) 0已经描 述了中性白细胞在多阶段癌发生转移模型中启动血管生成开关的作用(NoZawa，H.等，Proc Natl Acad Sci USA 103，1M93-1M98 Q006))。骨髓细胞可局部分泌血管生成因子或产生 蛋白酶类如基质金属蛋白酶-9 (Yang，L.等，同上；Nozawa等，同上；van Kempen, L. C.等， Eur J Cancer 42，7观_734 Q006))，这又提高了 VFGF-A在肿瘤微环境下的生物利用度和活 性从而促进血管生成(Bergers G.等，Nat CellBiol 2, 737-744 (2000)) 然而，我们对骨 髓细胞离开BM并促进肿瘤发生的机制仍然不完全理解。BvS和EG-VEGF是两种高度相关的分泌蛋白，也称为前动力蛋白(prokineticin)-l和-前动力蛋白2，它们在结构上属于由被称为共脂肪酶折叠的五个 二硫化桥基序限定的一大类肽(DeCouter, J.等，Nature 420,860-867(2002) ；LeCouter. J.等，Proc Natl Acad Sci USA 100,2685-2690(2003) ；Li. M.等，Mol Pharmacol 59， 692-698(2001))。Bv8最初被鉴定为来自蛙Bombina variegate皮肤的一种分泌蛋白 (Mollay, C.等，Eur J Pharmacol 374,189-196 (1999)) Bv8 的克隆与表达描述于 2003 年3月13日公开的WO 03/020892。Bv8和EG-VEGF结合两种高度相关的G-蛋白偶联受 体(GPCR)，EG-VEGF/PKR-1(Rl)和 EG-VEGF/PKR-2(R2)(Masuda, Y 等，Biochem Biophys Res Commun 293，496-402 (2002) ；Lin, D. C.等，J Biol Chem277,19276-19280 (2002)) EG-VEGF和BvS被确定为对特定内皮细胞类型具有选择性的促分裂原(LeCouter，J.等， (2001)和0003)，同上)。其它活性归因于该家族，包括伤害感受(Mollay，C.等，同 上)、胃肠道运动性(Li，M.等，同上)、生理周期运动节律的调节(Cheng，Μ. Y.等，Nature 417,405-410(2002))以及嗅球神经发生(Matsumoto，S.等，Proc Natl Acad Sci USA 103,4140-4145(2006))。此外，Bv8或EG-VEGF在体外刺激粒细胞和单核细胞集落生成 (LeCouter, J.等，(2003)，同上；Dorsch，M.等，J Leukoc Biol78 (2), 426-34 (2005)) Bv8已经被确定为巨噬细胞化学趋化剂(LeCouter等，Natl Acad Sci USA 101， 16813-16919(2004))ο认识到血管内皮生长因子(VEGF)是病理状况下血管生成的主要调节物，这导致 许多阻断VEGF活性的尝试。VEGF是一种被充分表征且最有效的血管生成正性调节物。参 见，例如，Ferrara，N. & Kerbel，R. S. Angiogenesis as a therapeutic target Nature 438 :967-74(2005) 0除了作为血管生成和血管发生中的血管生成因子，VEGF这种多效生长 因子在其它生理过程如内皮细胞存活、血管渗透和血管舒张、单核细胞趋化和钙流入中也 显示出多种生物效应。Ferrara和Davis-Smyth(1997)Endocrine Rev. 18 :4_25。此外，研究 报道了 VEGF对一些类型的非内皮细胞如视网膜色素上皮细本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括向之前用血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）拮抗剂治疗过的患有肿瘤的人类个体施用有效量的Ｂｖ８拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-21 60/974,382;US 2008-7-23 61/083,0711.一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括向之前用血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂治 疗过的患有肿瘤的人类个体施用有效量的BvS拮抗剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤是所述VEGF拮抗剂治疗难治的。3.如权利要求1所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是抗-VEGF抗体或其片段。4.如权利要求3所述的方法，其中所述抗-VEGF抗体是贝伐单抗或其片段或变体。5.如权利要求1所述的方法，其中所述BvS拮抗剂是抗-BvS单克隆抗体或抗-BvS受 体单克隆抗体或它们的片段。6.如权利要求5所述的方法，其中所述BvS受体是H(R2/EG-VEGFR2。7.如权利要求5所述的方法，其中所述抗-BvS单克隆抗体或抗-BvS受体单克隆抗体 或它们的片段是嵌合的、人源化的或人的。8.如权利要求1所述的方法，该方法还包括向所述人类个体施用抗-VEGF抗体。9.如权利要求8所述的方法，其中所述抗-VEGF抗体是贝伐单抗或其片段或变体。10.如权利要求1所述的方法，该方法还包括对所述人类个体进行化疗或放疗。11.如权利要求10所述的方法，其中所述化疗包括施用细胞毒性制剂。12.如权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤是结肠癌、直肠癌或肺癌。13.如权利要求12所述的方法，其中所述癌症是转移性结肠癌或转移性直肠癌。14.如权利要求12所述的方法，其中所述癌症是非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。15.如权利要求1所述的方法，该方法还包括通过测定所述人类个体的肿瘤细胞或外 周血样品中CDllb+Grl+细胞相对于治疗前的数目或频率变化来监测所述治疗的功效的步 马聚ο16.一种肿瘤治疗方法，所述方法包括(a)向患有肿瘤的人类个体施用有效量的BvS拮抗剂，和(b)通过测定所述人类个体的肿瘤细胞或外周血样品中CDllb+Grl+细胞相对于治疗 前的数目或频率变化来监测所述治疗的功效，其中数目或频率降低表示治疗有效。17.—种抑制人类个体中炎性细胞介导的血管生成的方法，该方法包括向所述个体施 用有效量的BvS拮抗剂。18.如权利要求17所述的方法，其中所述拮抗剂是抗-BvS单克隆抗体或抗-BvS受体 单克隆抗体或它们的片段。19.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体或抗体片段是嵌合抗体、人源化抗体或 人抗体。20.如权利要求18所述的方法，还包括施用其它血管生成抑制剂。21.如权利要求20所述的方法，其中所述其它血管生成抑制剂是血管生成因子的抗体。22.如权利要求21所述的方法，其中所述血管生成因子选自下组血管内皮生长因子 (VEGF)、促血管生成素、肝细胞生长因子(HGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。23.一种鉴定可用BvS拮抗剂治疗患有肿瘤的人类个体的方法，该方法包括确定所述 个体是VEGF拮抗剂治疗难治的。24.如权利要求21所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是抗-VEGF抗体或其片段。25.如权利要求M所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是贝伐单抗或其片段或变体。26.一种治疗肿瘤的方法，该方法包括向患有...

【专利技术属性】
技术研发人员：拿破仑费拉拉，法波沙吉，秀敏吴，钟翠玲，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US